JMC | 通过基于深度学习的设计、合成和生物学评价发现吡唑并[3,4-d]哒嗪酮衍生物作为选择性DDR1抑制物

本文介绍的是来自中国科学院上海药物研究所药物研究国家重点实验室的Sulin Zhang, Hong Liu和Mingyue Zheng共同通讯发表在Journal of Medicinal Chemistry上的研究成果。由于盘状结构域受体1（DDR1）的改变可能导致炎症细胞因子的增加，使DDR1成为治疗炎症性肠病（IBD）的一个靶点。作者通过整合深度生成模型、激酶选择性筛选和分子对接，建立了基于骨架的分子设计流程，产生了一种新型的DDR1抑制剂化合物2，该化合物显示出有效的 DDR1 抑制特性（IC50 = 10.6±1.9 nM) 和对一组 430 种激酶的出色选择性（S(10) = 0.002，0.1μM）。化合物2能有效地抑制细胞中促炎症细胞因子的表达和DDR1的自磷酸化，而且在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎模型中也显示出较好的口服治疗效果。