【AI药物发现-牛津大学博士论文】《用于临床前药物发现的深度学习方法 》

在计算机视觉和自然语言处理等领域的成功应用推动下，深度学习方法经历了一场革命。在这篇论文中，我们描述了几种将深度学习应用于临床前药物发现的新型方法。

首先，我们提出了一种设计分子连接物的生成方法，其中包含了基本的三维信息。在大规模的测试中，我们发现我们的方法大大超过了基于数据库的方法。通过一系列的案例研究，我们证明了我们的方法在支架跳跃、片段连接和针对嵌合体（PROTAC）设计中的应用。然后，我们将这一框架扩展到包括物理意义上的三维结构信息，为生成过程提供更丰富的先验，并将我们的方法应用于分子阐述任务，如R-group设计。

然后，我们将注意力转向预测模型，特别是基于结构的虚拟筛选。我们发现用于一般计算机视觉任务的卷积神经网络（CNN）的进展也适用于基于结构的虚拟筛选。此外，我们提出了两种技术，将特定领域的知识纳入这一框架。首先，我们表明，由于对接的限制，有必要使用多姿多彩的评分，并证明平均评分政策的好处。其次，我们提出了一种转移学习方法，利用蛋白质家族之间的差异知识，构建蛋白质家族的特定模型。

最后，我们研究了如何使用生成方法来改善基于结构的虚拟筛选中所使用的训练和基准集。我们提出了一种深度学习方法，根据用户的偏好规格生成诱饵，以控制诱饵偏差或构建具有确定偏差的集合。我们表明，我们的方法极大地减少了这种集合中包含的偏差。我们验证了我们生成的分子对于基于对接的方法来说比以前的诱饵更具有挑战性，可以与生物活性化合物分开。此外，我们表明，基于CNN的结构化虚拟筛选方法可以在这类化合物上进行训练。

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