蛋白水解靶向嵌合体 (PROTACs) 已成为通过使用泛素-蛋白酶体系统选择性降解疾病相关蛋白的有效工具。开发 PROTAC 涉及广泛的测试和试验，以探索广阔的化学空间。

为了加速这一过程，中山大学的研究团队提出了一种新的深度生成模型，用于在低资源环境中合理设计 PROTAC，然后通过深度强化学习引导对具有最佳药代动力学的 PROTAC 进行采样。

将这种方法应用于含溴结构域的蛋白质 4 靶蛋白，该团队生成了 5,000 种化合物，这些化合物通过基于机器学习的分类器和物理驱动的模拟进一步过滤。作为概念验证，研究人员鉴定、合成和实验测试了六种候选的含溴结构域的蛋白质 4 降解 PROTAC，其中三种通过基于细胞的测定和蛋白质印迹分析进行了验证。进一步测试了一种主要候选药物，并在小鼠中证明了良好的药代动力学。这种深度学习和分子模拟的结合可以促进合理的 PROTAC 设计和优化。

该研究以「Accelerated rational PROTAC design via deep learning and molecular simulations」为题，于 2022 年 9 月 15 日发布在《Nature Machine Intelligence》。

图片

论文链接：https://www.nature.com/articles/s42256-022-00527-y

 

内容中包含的图片若涉及版权问题，请及时与我们联系删除