人工智能工具设计了更有效、更稳定的mRNA疫苗

在新冠肺炎大流行期间，针对冠状病毒SARS-CoV-2的mRNA疫苗必须保持在-15°C以下的温度，以保持其稳定性。一个新的人工智能工具可以改善这一特征。

优化mRNA疫苗中发现的基因序列的人工智能（AI）工具可以帮助创建具有更大效力和稳定性的注射，可以部署到全球各地。

mRNA疫苗的错综复杂的历史

该软件由总部位于北京的人工智能公司百度研究加州分部的科学家开发，借鉴了计算语言学的技术来设计比当前疫苗中使用的形状和结构更复杂的mRNA序列。这使得遗传物质能够比平时持续更长时间。传递给人体细胞的mRNA越稳定，该人体中的蛋白质制造机制产生的抗原就越多。这反过来又导致保护性抗体的增加，从理论上讲，免疫者能够更好地抵御传染病。

此外，mRNA增强的结构复杂性提供了更好的疫苗降解保护。在新冠肺炎大流行期间，众所周知，针对SARS-CoV-2冠状病毒的基于mRNA的疫苗必须运输并保持在-15°C以下的温度，以保持其稳定性。这限制了它们在世界资源贫乏地区的分布，这些地区无法获得超冷存储设施。由人工智能优化的更具弹性的产品可以消除对冷链设备处理此类注射的需求。

计算RNA生物学家Dave Mauger说，新方法“非常出色”，他曾在马萨诸塞州剑桥的Moderna工作，该公司是mRNA疫苗的制造商。“计算效率真的令人印象深刻，比以前的任何东西都更复杂。”

线性思维

疫苗开发人员已经经常调整mRNA序列，以与细胞对某些遗传指令的偏好保持一致。这个过程被称为“密码子优化”，可以更有效地生产蛋白质。百度工具更进一步，确保mRNA（通常是单链分子）回环自身，以创建更刚性的双链段（见“设计优化”）。

该工具被称为LinearDesign，只需几分钟即可在台式计算机上运行。在验证测试中，它产生了疫苗，在小鼠身上评估时，触发的抗体反应比使用更传统的密码子优化疫苗免疫后的反应大128倍。该算法还有助于将疫苗设计的货架稳定性扩展到在体温下进行的标准试管检测的六倍。

领导实验验证研究的中国上海StemiRNA Therapeutics前mRNA技术主管Yujian Zhang说：“这是一个巨大的进步。”

到目前为止，张和他的同事已经测试了LinearDesign增强型疫苗，仅针对小鼠的新冠肺炎和带状疱疹。但领导该工具创建的前百度科学家Liang Huang说，该技术在设计针对任何疾病的mRNA疫苗时应该被证明是有用的。Huang说，它也应该有助于基于mRNA的治疗，他现在是科瓦利斯俄勒冈州立大学的计算生物学家。

研究人员于5月2日在Nature¹上报告了他们的发现。

最佳解决方案

该工具已经用于优化至少一种授权疫苗：一种来自StemiRNA的新冠肺炎疫苗，称为SW-BIC-213，去年年底在老挝获得紧急使用的批准。根据2021年签订的许可协议，法国制药巨头赛诺菲也一直在自己的实验mRNA产品中使用LinearDesign。

试验解决了关于新冠病毒疫苗中mRNA最佳设计的辩论

两家公司的高管都强调，许多设计特征影响了其候选疫苗的性能。但Sanofi的mRNA卓越中心研究和生物标志物主管Frank DeRosa说，LinearDesign“当然是一种可以帮助解决这个问题的算法”。

去年又报道了一次。由加利福尼亚州斯坦福医学院计算生物学家Rhiju Das领导的一个团队证明，如果某些循环模式从其链中取出，即使这些变化松动了分子的整体刚性^2，至少可以在培养的人类细胞中从mRNA中产生更大的蛋白质表达。

理论化学家Hannah Wayment-Steele说，这表明替代算法可能更可取，她是Das团队的前成员，现在在马萨诸塞州沃尔瑟姆的Brandeis大学。或者，它表明对LinearDesign优化的mRNA进行手动微调可能会导致更好的疫苗序列。

但根据纽约罗切斯特大学医学中心的计算RNA生物学家David Mathews的说法，LinearDesign可以完成大部分繁重的工作。他说：“它让人们在正确的球场上开始做任何优化。”Mathews帮助开发了该算法，并与Huang一起是总部位于加利福尼亚州桑尼维尔的初创公司Coderna.ai的联合创始人，该公司正在进一步开发该软件。他们的第一个任务是更新平台，以解释在大多数已批准和实验性的mRNA疫苗中发现的化学修饰类型；目前形式的LinearDesign基于一个未经修饰的mRNA平台，该平台已经失去了大多数疫苗开发人员的青睐。

结构化的方法

但小鼠研究和细胞实验是一回事。人类试验是另一种。鉴于免疫系统已经进化到识别某些RNA结构为异物——特别是许多病毒中的扭曲的阶梯形状，这些病毒将其基因组编码为双链RNA——一些研究人员担心，像LinearDesign这样的优化算法最终可能会产生疫苗序列，刺激人类有害的免疫反应。

加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学的RNA生物工程师Anna Blakney说：“这是一种负担。”她没有参与这项研究。

然而，涉及StemiRNA的SW-BIC-213的人体临床试验的早期结果表明，额外的结构不是问题。在迄今为止报告的小型助推器试验中，疫苗的副作用并不比其他基于mRNA的新冠肺炎疫苗³更糟糕。但正如Blakney所指出的：“在未来几年里，我们将更多地了解这一点。”