药物发现和研发影响着人类健康的方方面面，并极大地影响着医药市场。然而，由于药物研发 (R&D) 的过程漫长而复杂，对新药的投资往往得不到回报。
随着实验技术和计算机硬件的进步，人工智能 (AI) 已成为分析大量高维数据的主要工具。生物医学数据规模的爆炸式增长为将 AI 应用于药物研发的各个阶段提供了优势。在生物医学大数据的驱动下，AI 能够更高效、更低成本地发现新药，从而引发了药物研发的革命。
来自浙江大学、华东理工大学等五所机构的研究者详述了 AI 技术在新药研发各个环节的优势。联名在《Engineering》发表综述文章《Artificial Intelligence in Pharmaceutical Sciences》（制药科学中的人工智能）。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095809923001649?via%3Dihub
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.eng.2023.01.014
该综述首先简要概述了药物发现领域的常见 AI 模型。
然后，总结和深入讨论了 AI 模型在药物研发各个阶段的具体应用，如靶点发现、药物发现和设计、临床前研究、自动化药物合成以及对医药市场的影响。
最后，充分讨论了 AI 在药物研发中的主要局限性，并提出了可能的解决方案。
该综述主要分以下 10 个部分：
一、引言（背景）
二、AI 的基本概念及其应用范围
三、靶点识别和验证
四、AI 在现代药物设计中的 SOTA 应用
五、AI 在临床前药物研究中的应用
六、AI 辅助临床试验设计、上市后监测及预后预测
七、AI 药物合成自动化
八、AI 在其他药物发现相关领域的应用
九、挑战
十、结论
一、引言（背景）
新药的开发是一个漫长而复杂的过程，伴随着高风险和高成本。急需提高当前药物研发 (R&D) 的生产力，以缩短药物开发的周期时间和成本。
随着设备计算能力的增长，AI 已被广泛用于图像分类和语音识别。
目前，经过长期的数据积累，结合高通量 RNA-seq 技术的发展，已经收集到海量的生物医学数据。生物医学数据具有高度的异质性和复杂性，来源多种多样，包括来自不同平台的组学数据、来自生物或化学实验室的实验数据、制药公司生成的数据、公开披露的文本信息以以及来自公开数据库的人工整理数据。AI 可用于学习这些海量生物医学数据中的潜在模式，从而为制药科学和行业带来新的机遇和挑战。
AlphaFold2 在准确预测蛋白质的三维结构方面优于其他系统。在 Open-Graph Benchmark Large-Scale Challenge (OGB-LSC) 竞赛中，结合 Transformer 模型的图神经网络 (GNN) 在预测通过密度泛函理论 (DFT) 计算的分子特性方面获得了最高排名。展示了 AI 分析生物或化学数据的强大能力。
AI 对药物研发的各个阶段都产生了革命性的影响，不仅包括蛋白质和小分子的研究，还包括临床试验和上市后监测的辅助设计。此外，在制药公司，许多最先进的(SOTA) AI 模型已被用于各种管道，以缩短研发周期时间，降低成本。
在这篇综述中，研究者对 AI 在制药科学中应用的各个方面进行了全面概述。关注 AI 如何用于促进靶点发现和药物发现，并思考如何进一步加速该领域的发展。
二、AI 的基本概念及其应用范围
AI 于 1956 年在达特茅斯会议（Dartmouth Conference）上首次被提出，被定义为一种让机器能够推理和执行功能的算法。从感知机到支持向量机（SVM）和人工神经网络（ANN），人工智能的发展经历了数次起起落落，目前在硬件支持下蓬勃发展。ML 和 DL 都属于 AI 的范畴；严格来说，DL 可以归入 ML 的范畴。然而，在这篇评论中对 ML 的讨论仅集中在传统的 ML 方法上，例如随机森林 (RF) 和 SVM。
这一章节包括以下几个部分：（注：由于篇幅关系，每个小节就不一一赘述了，感兴趣的小伙伴可阅读原论文哦~）
2.1. 大数据时代
2.2. 机器学习和深度学习
2.3. 介绍不同类型的基于 ML/DL 的算法
2.4. 分子表示作为模型输入的简要说明
2.5. 使用不同的 AI 算法研究药物研究和疾病
三、靶点识别和验证
传统上，有两种发现新药的范式：表型药物发现（PDD）和基于靶点的药物发现（TDD）。
早期的生物学研究技术依赖于显微镜、成像和细胞技术来观察生命系统的表型变化。PDD 用于通过构建与疾病高度相关的动物模型或实验来筛选化合物或抗体库。接下来，观察细胞或实验动物对这些化合物的反应，目的是鉴定具有一定功效的分子，以进一步进行结构修饰和优化。
随着分子生物学和各种测序技术的发展，对生物大分子的研究达到了一个新的高度。药物发现研究已经进入 TDD 时代，TDD 逐渐取代 PDD 成为药物发现的主流范式。TDD 以「一个基因、一种药物和一种疾病 」的概念为中心。
虽然 PDD 的药物发现范式近年来重新出现，但筛选出的药物通常需要进一步的靶点验证和机制研究。因此，靶点发现通常是药物开发阶段的第一步，也是关键的一步。由于通量、准确性和成本的限制，基于实验手段的靶标发现难以快速和广泛地进行，而基于 AI 的发现可以高效且有效地识别具有成为药物靶点潜力的生物分子。
3.1. 基于组学技术的靶标识别
3.2. 使用化学基因组学发现的药物-靶标相互作用 (DTI)
四、AI 在现代药物设计中的 SOTA 应用
药物发现是一个长期而艰苦的过程。在过去的几十年中，HTS 和组合化学等技术以及其他技术在先导化合物的发现中发挥了重要作用。然后对获得的先导化合物进行进一步的结构修饰，以降低毒性并提高疗效。然而，随着这些技术逐渐流行起来，它们的各种缺点也逐渐暴露出来。
近年来，计算能力的进步带动了人工智能的快速发展，同时也积极推动了计算化学和药理学的发展。例如，在各种 Kaggle 竞赛中使用各种 ML 和 DL 方法来提高 QSAR 方法的预测性能并取得高性能。DL 允许识别新的分子表征，而不是仅仅依赖现成的和专家衍生的化学特征。依托丰富生物医学数据的 AI 算法在生物活性预测、药物 VS、药物从头设计等领域展现出广阔前景。
构效关系（SARs）和 QSARs 这两个概念在使用 ML 和 DL 方法的药物设计中经常使用，并且在药物的设计，优化和开发中具有强大的辅助作用。
4.1. 促进 VS 的尖端技术
4.2. 从头药物设计的最新进展
4.3. 先进技术在抗体设计中的应用
五、人工智能在临床前药物研究中的应用
临床前研究侧重于非临床药理学、药代动力学和毒理学研究。药物的理化特性及其 ADMET 特性对于药代动力学和毒理学研究至关重要。候选药物的不合适特性将导致昂贵的药物开发阶段的失败。通过对候选药物的相关特性进行早期评估，可以降低临床研究的失败率和损失。
5.1. 物理化学性质的预测
5.2. ADMET 相关特性的预测
六、AI 辅助临床试验设计、上市后监测及预后预测
候选药物只有经过靶点识别、药物设计、合成、优化，再进行 ADMET 相关性质的临床前研究，初步确认该化合物的安全性和有效性，才能进入临床研究。临床试验阶段消耗了药物研发过程中的大部分时间和投资。
虽然 AI 在临床研究中不能直接预测候选药物的临床试验结果，但可以利用 AI 辅助临床试验的设计，增强临床试验的合理性和安全性，最终对药物的临床试验结果提供更真实的反应。III 期临床试验后，药物还需要进行长期的监管工作，以进一步识别先前研究中未记录的毒性作用，以防止恶性事件发生。
6.1. AI 辅助临床试验设计
6.2. AI 辅助上市后监测和预后预测
七、AI 药物合成自动化
新药的开发通常包括四个阶段：设计、制造、测试和分析 (DMTA)。AI 在药物合成阶段的应用尤为重要，在已知目标分子结构的情况下，AI 可以加快发现新的目标分子合成途径，降低合成失败率，从而有效缩短新药研发周期。
7.1. 使用 AI 自动探索反应空间
7.2. AI 在自动药物合成中的应用
八、AI 在其他药物发现相关领域的应用
AI 技术已广泛应用于药物研发的全过程，包括靶点识别、药物设计、合成、药性评价等。与传统的实验流程相比，无疑缩短了药物研发周期，节省了大量的实验成本。科学家们正在继续探索 AI 技术的应用，试图将 AI 应用于更多领域，推动药学科学的发展。
8.1. 通过文献挖掘促进知识发现
8.2. 推进精准医疗发展
8.3. AI 在药物制剂和释放中的应用
8.4. 促进医药市场经济发展
九、挑战
该综述阐述了 AI 在药物研发全过程中的大部分应用。然而，现阶段 AI 并没有真正打破传统的医药体系，很多研究过程还在等待 AI 的「优化 」。利用 AI 在药物制剂领域进行更深入的研究仍在逐步探索中。例如，一些学者利用 AI 技术辅助研究药物辅料与生物分子的相互作用。除了 AI 在药物研发阶段的应用领域还有待拓展外，AI 在药物发现方面的应用也存在局限性。
9.1. 数据限制
9.2. 可解释性的局限性
十、结论
综上所述，AI 在新药研发的各个环节都具有优势。AI 可用于药物靶点发现、新药设计开发、临床前研究、临床试验设计和上市后监测，协助设计安全有效的药物，同时大大缩短周期时间和成本 的药物研发。
基于 AI 的药物研发过程仍然存在一些局限性。但 AI 的出现正在逐步帮助科学家揭开庞大复杂生物系统的神秘面纱，AI 已经成为药物研发过程中不可或缺的技术。此外，AI 技术将改变未来药学的研发范式，帮助科学家更好地攻克复杂疾病，为患者提供个性化医疗。在此过程中，需要进一步研究，为该领域注入新的活力。
该综述由浙江大学、华东理工大学、阿里巴巴-浙江大学未来数字医疗联合研究中心、华东师范大学和临港实验室的研究人员共同完成。
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