Docking: 基于结构的药物设计与生成模型是合理的吗?

1. 基本信息

• 论文题目:Benchmarking Generated Poses: How Rational is Structure-based Drug Design with Generative Models?
• 作者:Charles Harris, Kieran Didi, Arian R. Jamasb, Chaitanya K. Joshi, Simon V. Mathis, Pietro Lio, Tom L. Blundell
• 机构:University of Cambridge

2. 摘要

本文提出了POSECHECK,一个广泛的分析几种先进的基于结构的药物设计生成模型的方法。作者发现生成的分子和位势经常包含非物理特征,如空间碰撞、氢原子放置问题和高的应变能。redocking可以掩盖许多这些失败模式。基于这些评估,作者提出了针对识别的缺陷进行改进的建议。本文为未来的基于结构的药物设计的生成建模研究提供了一个进一步发展的路线图。

3. 介绍

• 基于结构的药物设计是药物发现的基石,最近深度生成模型在这一领域受到广泛关注。这些模型通过明确建模药物候选分子与靶点蛋白的三维相互作用,有望产生更高质量的分子。

• 然而,先前的工作主要关注生成分子本身的质量,很少评估这些方法产生的三维分子取向质量,大多只报告redocking后“更正”的取向,对生成的相互作用知之甚少。

• 本文的主要贡献是提出了POSECHECK,一个广泛的基准测试,评估几种先进的方法,发现生成的分子和取向中存在许多物理违规情况,redocking掩盖了许多这些失败模式。

4. 方法

本文主要采用以下几种方法评估生成取向的质量:

• 相互作用指纹:将特定的分子相互作用(如氢键和疏水接触)编码成紧凑的指纹格式,用于快速比较不同配体或结合位势。

• 空间碰撞:当两个中性原子距离小于其范德华半径之和时,发生空间碰撞,表示能量不优的相互作用。碰撞数目是重要的性能指标。

• 应变能:配体与靶点结合时发生的内部能量变化。较低的应变能有利于结合亲和力。本文中应变能计算为松弛态与生成态的内能差。

• redocking评估:测量对接程序与生成分子位势之间的一致性,通过计算所有生成分子的生成位势与redocking位势之间的RMSD,获得RMSD分布。

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5. 实验发现

• redocking后生成位势与最初生成位势存在显著差异,表明生成的位势与对接软件原理存在分歧。

• 生成的分子很难形成氢键相互作用,与基准相比氢键受体和供体的数量显著较少。

• 最新方法在空间碰撞数量方面表现较差,redocking可以减轻部分碰撞。

• 应变能结果显示,生成的分子几何与力场分布存在显著偏差。

6. 结论

本文提出了POSECHECK,一个广泛的用于生成模型评估的基准测试集。实验结果发现目前方法存在许多问题,如物理违规、关键相互作用缺失等。作者提出了改进建议,为基于结构的药物设计的生成模型进一步发展提供了路线图。