近日，AI制药公司硕迪生物公布口服小分子GLP-1受体激动剂GSBR-1290治疗二型糖尿病和肥胖2a期临床的最新数据。
与主要竞争对手 Orforglipron 相比，尽管该药物在减重领域的结果符合市场预期，但降血糖的效果却表现糟糕。
结果一公布，公司股价大跌超40%，尽管略有回暖，但相较最高价已腰斩。然而此前优异的Ib期数据，都指向这是一款潜在的Best- in-class。
今年美股生物科技的下跌潮中，被纳入GLP-1概念的硕迪生物反而一路看涨，股价最高突破75美元。
赢家通吃的市场，被捧得越高，就坠落得越厉害。
GSBR-1290，可惜了
GSBR-1290是硕迪生物研发的一种口服GLP-1受体的小分子激动剂，它能选择性地激活G蛋白信号通路。
本次2b期糖尿病试验中，第 12 周时45 毫克和 90 毫克剂量的 HbA1C（血糖测量指标）经安慰剂调整后降低了约 1%，效果不佳。
减重方面120mg剂量的GSBR-1290剂量具有竞争力，第8周时服用GSBR-1290患者体重出现统计学显著且具有临床意义的下降
安全性方面，GSBR-1290高剂量组（120mg）的12周数据中出现大量的恶心（87%）、呕吐（62%）、腹泻（58%）等不良反应，尽管40%左右患者因不良反应经历过停药或减量，1名糖尿病队列患者因AE退出研究，肥胖队列并无患者退出研究。
然而根据此前1b期临床试验数据，3个月后的2a期数据却让投资人直呼诈骗。
2023年9月，硕迪生物公布了GSBR-1290在1b期临床试验的安全性和耐受性结果，受试者随机分配30 mg、60mg或90mg的药物。
结果显示，接受最高剂量GSBR-1290治疗的受试者在28天后平均体重较基线减轻高达4.9 kg，安慰剂调整后降低了 4.9% 。硕迪生物股价当天大涨35%，市值达到19.3亿美元。
然而在提高剂量到120mg和用药周数后，GSBR-1290的减重效果并没有显著提升，让人很难评。
首席执行官Raymond Stevens还表示继续看好： “我们的数据表明，每日一次的 GSBR-1290 有潜力成为同类最佳的化合物，并成为未来可以解决大型心脏代谢适应症的组合的支柱。”
硕迪生物计划于 2024 年下半年启动 GSBR-1290 的 2b 期肥胖研究。该研究计划包括美国和欧洲的至少 275 名受试者，并将包括多种修改剂量滴定方案，以优化疗效和耐受性。
还计划于 2024 年下半年进行一项针对2型糖尿病的额外2期研究，以优化 GSBR-1290 在该患者群体中的疗效和耐受性。
公司正在继续开发下一代组合 GLP-1RA，包括双 GLP-1R/GIPR 激动剂和胰淀素受体激动剂，预计将于 2024 年推出。
拥挤的小分子GLP-1RA
目前，长效GLP-1注射剂已经被诺和诺德和礼来把持着绝大部分市场，新玩家想要分得一杯羹，必须要开发下一代药物。
依从性更高的口服药，成为了GLP-1抑制剂的兵家必争之地。
目前全球只有诺和诺德司美格鲁肽口服片（Rybelsus）这一款获批上市的口服GLP-1RA，2022年全球销售额为16亿美元，同比增长134%。
相较于小分子口服药，肽类物质的生物利用度较低，且小分子成本上的优势，让小分子有极强的竞争力。
前不久，阿斯利康与诚益生物达成一项独家许可协议。阿斯利康以首付1.85亿美元引进诚益生物的GLP-1R小分子，用于包括肥胖症、2型糖尿病和其他合并症的潜在治疗。
12月4日，罗氏宣布以27亿美元的现金收购美国公司Carmot Therapeutics，获得多款 GLP-1的注射剂和口服剂。
各方都在摩拳擦掌，希望在庞大的市场中分一杯羹。
据统计，目前全球临床在研的GLP-1RA小分子超19款，礼来是赛道的领跑者，旗下的orforglipron已进入临床III期。
据orforglipron的II期临床数据，为期36周的研究中，Orforglipron 在减重的表现优异，45 毫克剂量组体重减轻 14.7%，而安慰剂组体重减轻 12.4%。在糖尿病患者中，Orforglipron 组 26 周后体重减轻了 10.1kg，安慰剂组为 2.2kg，度拉鲁肽组为 3.9kg。
因此，orforglipron也成为了众多口服小分子GLP-1RA的追赶的目标，orforglipron全球首个 III 期临床 ACHIEVE-4 研究目标入组人数超3000人。
山头林立之下，如果没有做出亮眼的临床数据，药物越多意味着患者的可选择性越高，公司无论是临床入组和还是上市后销售，都很难和实力雄厚的MNC拼刺刀。
国内外的玩家也在不断追赶中，包括先为达的XW014（I期临床）、诚益生物的ECC5004（I期临床）、华东医药的TTP273（II期临床）、德睿智药（I期临床）。
Biotech的机会在于做出优秀的分子，然后被MNC收购，然而GSBR-1290属实有些鸡肋了。
硕迪生物的胜负手
成立于2019年的硕迪生物，可以看作资本在热门赛道的又一次推手。
硕迪生物由美国著名结构生物学家Raymond Stevens博士和薛定谔创始人Rich Friesner 共同创立，团队专注于G蛋白偶联受体（GPCR）靶点，开发用于代谢性疾病和肺部疾病的新型口服小分子疗法。
由于薛定谔参与的创始背景，公司拥有独特的结构生物学+计算+药物设计平台。
硕迪生物将可视化目标和配体的三维蛋白质结构，与薛定谔的计算化学能力相结合，加上人工智能、机器学习和电子显微镜方面的突破性进展，提供类似生物活性和特异性的口服小分子药物。
硕迪生物在一级市场一共融了5轮，累计融资总额达2.07亿美元，公司在完成B轮融资后估值约3.14亿美元。
背后押注的投资方包括BVF Partners、Eight Roads Ventures、F-Prime Capital、红杉中国、斯道资本、启明创投、药明康德等20家全球知名机构。
2023年2月，成立近4年的硕迪生物成功上市，首日25美元，较发行价上涨66.7%，此后公司股价一路走高，足见市场对其的期待与信任。
此次临床表现不佳，对公司而言是一个巨大的打击。
截至 2023 年 9 月 30 日，现金、现金等价物和短期投资总计 2.054 亿美元。凭借此前优秀的临床数据，公司在2023年10月完成了约3亿美元的私募股权融资，总计能够支撑公司运营到2026年。
写在最后
近日，Science公布GLP-1激动剂获选为2023年度科学突破，认可其对抗肥胖症及其相关并发症的重大成功。
的确，GLP-1在疾病和收益上的良好表现，足以让市场上的玩家疯狂。但突破礼来和诺和诺德的封锁谈何容易。
宇宙药厂辉瑞就连尝败绩，两款小分子GLP-1小分子Lotiglipron和Danuglipron均面临严重的不良反应，让辉瑞停止继续推进。
残酷的竞争，才刚刚开始。
—The End—
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