就在不久前，David Baker团队又一个重磅研究问世，首次使用生成式人工智能从头设计出了全新的抗体，被视作业内的里程碑时刻，有望开启基于结构的抗体设计新纪元。作为蛋白质折叠领域的明星学者，David Baker的研究工作一直走在时代的前沿。另一方面，David Baker也在积极推动研究成果的商业应用，就在近期的一次采访中，他透露了自己的最新技术可能很快就会被一家初创企业采用。事实上，David Baker领导的实验室在科研转化方面成果颇丰，衍生分拆出了许多生物技术初创企业，他本人也身兼多家公司的创始人/顾问。
30年蛋白质研究生涯
1962年10月，David Baker出生于美国西雅图的一个高级知识分子家庭，他的父亲是一位专门研究弦模型和夸克的物理学家，母亲则是地球物理学和大气科学方面的专家，两个人都是华盛顿大学的教授。虽然父母都是科学家，但Baker小时候却对科学没什么兴趣，当他进入哈佛大学时，一开始主修的是哲学和社会科学。转折点发生在他本科最后一年，在发育生物学课上他翻开了《细胞分子生物学》一书，这本经典教科书彼时首版刚刚问世，给Baker留下了深刻印象，也让生物学从此成为令他魂牵梦萦的领域。之后，Baker加入了加州大学伯克利分校细胞生物学家Randy Wayne Schekman的实验室，向这位顶尖生物学家学习细胞是如何组织的。这段经历让Baker对生物分子结构愈加痴迷，于是他在1989年进入加州大学旧金山分校进行博士后研究，师从结构生物学家David Agard。1993年，他来到华盛顿大学，实验室的重点放在结构生物学和蛋白质折叠上，他们想要搞清楚，氨基酸序列是如何导致如此多的蛋白质三维结构。为解答这一问题，起初，团队做了许多生物实验，包括质谱技术和核磁共振等。后来，他们开始将目光放在更新的领域，通过构建计算机模型来研究氨基酸序列与其形成的结构之间的相关性。1998年，Baker团队推出最初版本的 Rosetta，这一工具通过先分析蛋白质的生物物理特性，模拟出大致形状，然后进行微调，只留下自由能更低的结果，这是蛋白质更有概率折叠成的形状。在第三届国际蛋白质结构预测大赛，Rosetta技惊四座，而在不断的优化提升下，之后的十几年里，Rosetta在蛋白质结构预测领域都具有统治般的优势。截至2021年，Rosetta已帮助开发出多种临床阶段蛋白质生物制剂、6款 IND 阶段分子和十多种临床前阶段生物制剂。之后，借鉴Alphafold2的思路，Baker团队开发出了一款名为 RoseTTAFold 的深度学习工具，其能在短时间内准确计算出蛋白质结构，预测水准与AlphaFold2水平相似。不仅如此，David Baker还意识到，可以通过逆向工程，从结构倒推序列，创造出具有特定结构和功能的蛋白质。在过去12年里，Baker团队逐渐将重心放在了功能蛋白质从头设计上，基于Rosetta模型的思路以及深度学习等前沿算法，他们向这一更具挑战性的领域发起了冲击。2022年，Baker实验室推出了ProteinMPNN，这款深度学习工具借鉴了图像识别使用的神经网络，能够明确与特定结构相对应的序列，可以更加精准、快速地设计蛋白质分子，将设计蛋白质的时间长度从“月”缩短至“秒”，比此前最好的软件快200多倍。去年，基于在DALL-E这类图像生成工具上大火的扩散模型，他们又开发出RoseTTAFold Diffusion，简称RFdiffusion，能让研究人员围绕非蛋白靶标（如DNA、小分子、金属离子）生成蛋白质。内部人员表示，该方法的成功率接近50%，往往只需一到两周就能拿出可行的设计方案。David Baker和同事们的努力让AI赋能蛋白质设计成为当下的一门显学，入选Nature评选的2024年值得关注的七大技术之一，如今从头开始的蛋白质设计已经成熟，已经成为生产定制酶和其他蛋白质的实用工具，为通用流感疫苗、智能药物输送系统甚至太阳能电池等打开了新大门。
盘点David Baker参与的公司
作为“生命的基石”，蛋白质在生物医药中的重要性不言而喻，此外，其在化工、农业、食品等领域也起着很大作用，这为David Baker的研究成果提供了广泛的应用落地场景，帮助其在商业转化上取得不俗成就。在华盛顿大学蛋白质设计研究所官网上，展示了David Baker的商业化成果：共计24家公司，其中18家处于活跃状态。自2017年以来，David Baker每年都有相关公司创立，在最高峰的2021-2022年，短短两年时间就有8家公司问世。但就目前来看，表现却是天差地别，有的公司成功上市后被高价收购，有的公司却挣扎在生死边缘。Arzeda成立于2008年，是一家合成生物学公司，其将蛋白质设计与人工智能相结合，业务领域包括农业、功能性甜味剂、先进化学品和材料、制药和诊断、家庭护理等等。公司已经与能源巨头英国石油公司、合成生物学明星企业Amyris、全球日用消费品巨头联合利华、跨国制药公司武田等公司达成合作，帮助他们制造新型、高效的生物分子、材料或药物。公司于2017年、2020年和2022年先后完成三轮融资，总募资金额超过4500万美元，投资者包括Conti Ventures、Bioeconomy Capital、Casdin Capital等早期风险投资基金以及农业和食品巨头Bunge、酶工程先驱Codexis等产业资本。David Baker是Arzeda联合创始人，另一位公司联创兼首席执行官Zanghellini是David Baker的学生，他在获得华盛顿大学生物化学（蛋白质设计）的博士学位后，领导蛋白质设计软件 Archytas™ 的早期开发，及其在商业领域的应用。Cyrus Biotechnology成立于2014年，位于美国西雅图，公司建立了一个基于Rosetta的蛋白质设计软件Cyrus Bench，通过Rosetta/AI 集成算法、专有云工作流程自动化和内部分析来帮助药物研发，包括去免疫原性、小分子药物发现、小蛋白质和肽设计和疫苗设计。目前，公司已与基因泰克、强生等超过120名客户达成合作，获得包括OrbiMed、Trinity Venture、Alumni Venture Group等知名机构的投资。David Baker为其科学联合创始人兼顾问，公司首席执行官Lucas Nivon和首席科学官Yifan Song均为Baker教授的高徒，两人曾是贝克实验室的转化研究员，领导推进了Rosetta的相关工作。Icosavax成立于2017年，位于西雅图，公司利用病毒样颗粒（virus-like particle, VLP）技术以及其计算设计平台，来开发针对传染病的疫苗，核心在研产品为IVX-A12，用于呼吸道合胞病毒（RSV）和人类偏肺病毒（hMPV）预防，已获得美国FDA的快速通道指定，并有望成为首款RSV/HMPV联合疫苗。病毒样颗粒（VLP）诞生于盖茨基金会和华盛顿大学蛋白质设计研究所（IPD）之间的合作，能够以与病毒结构非常相似的方式高密度、多价展示抗原。与传统的可溶性抗原相比，这项技术被认为能诱导更强、更持久的免疫反应。David Baker为公司的科学联合创始人，另一位科学联合创始人则是他的同事、IPD助理教授Neil King，他在博后期间率先开发了用于设计具有原子级精度的自组装蛋白质的通用计算方法，团队正在使用和扩展这些方法来设计功能性蛋白质纳米材料，用于靶向药物递送和下一代疫苗的设计。2021年7月，公司登陆纳斯达克，上市首日开涨超62%。去年12月，阿斯利康宣布收购Icosavax，以每股15.00美元的价格收购后者所有流通股，较上个交易日的收盘价溢价43%。在达到特定的监管里程碑和销售里程碑时，可支付高达每股5美元的现金，预付款和最大潜在的交易价值总计约为11亿美元。A-Alpha Bio成立于2017 年，同样位于西雅图，是华盛顿大学蛋白质设计研究所和合成生物学中心的孵化企业。A-Alpha Bio是一家测量、预测和设计蛋白质之间相互作用的生物技术公司，应用领域包括抗体发现和优化、分子胶靶标的发现和机器学习模型开发等，已与BMS、吉利德、安进等公司达成合作，公司也在开发自有管线。公司拥有两个核心技术平台：AlphaSeq能够快速且定量地测量数百万种蛋白质间的结合亲和力；而AlphaBind则是一个计算平台，它使用全球最大的蛋白质相互作用数据库进行训练，能够基于序列预测蛋白质结合强度。去年7月，公司完成2240万美元A2轮融资，累计募资总额达5100万美元，投资者包括Perceptive Advisor、Madrona和盖茨基金会等。David Baker出任公司科学顾问，公司两位创始人David Younger和Randolph Lopez都是Baker的学生，两人在华盛顿大学研究时共同开发出AlphaSeq。Neoleukin Therapeutics成立于2019年，由华盛顿大学蛋白质设计研究所孵化，David Baker参与创立并担任顾问。成立仅仅8个月后，公司被Aquinox Pharmaceuticals 以 4000 万美元的价格收购。NL-201是该公司旗下唯一一款产品，是全球第一个通过计算设计的CD25非依赖性IL-2/IL-15激动剂，选择性结合CD122和132，具备IL-2/15类似生物学功能。该药物最早由西雅图华盛顿大学蛋白质设计研究所（IPD）的科学家们研发，名为Neo-2/15，与IL-2只有14%的氨基酸序列相同，但却保留了IL-2的大部分功能。2020年12月，Neoleukin向FDA递交了NL-201的IND申请。此后虽然没有进一步公布相关信息，但研发进展却似乎并不顺利。在2022年的第三季度报告中，NL-201已被宣布停止开发，股价应声大跌。去年3月，Neoleukin Therapeutics发布公告，表示将计划裁员70%，其中包括CEO，同时进行合并、出售、许可协议、资产剥离等战略规划。Monod Bio成立于2021年，作为全球首个将蛋白质从头设计用于生物传感器和医疗诊断的公司，其利用华盛顿大学医学院蛋白质设计研究所蛋白质工程软件来开发一类新的模块化生物传感器，当传感器识别其靶标时会发出生物发光信号。2022年8月，Monod Bio完成2500万美元种子轮融资，由Matrix Capital领投，Global Health Investment Corporation、Cercano Management、Boom Capital Ventures、Sahsen Ventures和Pack Ventures跟投。公司联合创始人、首席执行官Daniel Silva Manzano曾是David Baker 课题组的高级博士后研究员，之后共同创立了Neoleukin Therapeutics（于2021年3月退出）。David Baker为该公司的科学顾问。CHARM Therapeutics成立于2021年10月，一家发现和开发变革性药物的3D深度学习研究公司，利用其端到端的基于3D深度学习的蛋白质-配体共折叠技术DragonFold，能够开发针对癌症和其他治疗领域以前难以靶向的小分子治疗药物。2023年3月，公司与BMS开展战略合作，通过蛋白质-配体共折叠来识别新分子，发现新化合物。2022年6月，该公司宣布获得5000万美元A轮融资，F-Prime Capital和OrbiMed共同领投，General Catalyst、Khosla Ventures、Braavos和Axial参投。去年5月，公司获得英伟达风险投资部门 NVentures 的投资。公司迄今已筹集 7000万美元。David Baker为公司联合创始人，公司另一位联创兼首席执行官Laksh Aithani此前曾为AI制药上市公司Exscientia的核心成员。
写在最后
不出意外的话，David Baker和他背后的研究所，未来还将继续“产出”更多公司。原因无他，蛋白质应用的下游领域实在广阔，无论是生物制药，还是能源化工，抑或是食品健康，蛋白质都是“万金油”般的存在。另一方面，这也与David Baker以及华盛顿大学开放的心态脱不开关系，为了鼓励商业转化，研究所甚至专门设立“转化研究员”一职，工作内容就是研究相关成果的潜在商业机会。博士毕业后可以在这里再待一到两年，继续发展并完善自己的研究成果。而这种开放，甚至是物理性的，Baker表示，实验室非常公开，所以经常有访客前来。无论是风险投资家、制药公司的代表，还是来访的学生，他们都可以随时了解我们正在进行的所有工作。值得注意的是，David Baker目前工作重心仍旧放在科研上，他没有在任何一家公司担任诸如CEO、CTO、CSO这样的实权高管，尽管他热衷于成果的商业转化，但他仍然保有“非商业”的一面，包括开源大部分的技术。从本质来说，David Baker骨子里仍旧是一位纯粹的科学家，秉持平等、自由、开放、包容的态度，对于商业有自己的“边界感”。这也给当下国内硬科技投资带来启示，当越来越多的教授乃至院士被VC们疯抢，人们发现，学术圈也不乏乱象。掌握了权力的“学阀”们争名逐利，最终为项目推进带来阻碍。当我们见惯了灭绝师太、东方不败当道，有这样一位“张三丰”，武当的兴旺发达也就不足为奇。
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