“ 金矿就在那，给你铲子，你来挖。”
整理 | 云舒
编辑 | 小白
出品｜极新
今年五月，一则河南技校毕业小伙进入北大上班的手机弹窗消息轰动了每个打工人，大家都是牛马，凭啥他可以去北大？
众所周知，医药研发行业是一场需要时间和金钱高投入的冒险，长期以来面临着“双十定律”，即需要耗时超过10年、10亿美金才有可能上市一款新药。制药巨头强生的首席科学官Paul Stoffels曾形容，一款新药的成功上市比造飞机更难。现在由于AI的加入，药物研发成本减少了上亿美元，大大缩短了研发时间，根据英伟达公开资料，使用AI技术可使药物早期发现所需时间缩短至1/3，成本节省至1/200。具体表现有，通过应用AI技术，实现在虚拟空间中快速完成各项诸如探测蛋白质结构、蛋白质与药物的混合反应特性、药物作用靶点和生成新靶点、新化合物的任务，极大地减少了资源密集型、人力密集型等传统研发流程的需求，这其中以冷冻电镜技术的应用尤为突出。作为观察生物分子结构的高分辨率显微镜技术，它通过快速冷冻样品，防止其在电子束下受损，从而能够捕捉到生物分子的自然状态，AI技术的全面应用又使得冷冻电镜技术这一技术更加高效和强大。到2023年，我国冷冻电镜的持有量就已超过100台，处于国际领先地位。根据数据，2023年全球冷冻电镜服务市场规模约为147亿美元，预计2023-2029年将继续以16%的年复合增长率增长。全球电镜需求正在向高端化发展，新一代的冷冻电镜技术作为生物医学的基础设施建设，拥有良好市场前景。得益于AI技术的发展和全面应用，冷冻电镜技术正在完成蜕变，未来将发挥更大的作用。正如中科微末联合创始人张翼博所说：“人工智能赋能基础科学的风来了。”走进中科微末会议室，“科研利国”几个大字赫然挂在墙上，提起当年为什么下场创业，王琰和张翼博眼中带光，滔滔不绝分享着这一路历程，原来“科研为国”这四个字既是中科微末创立初心，也是中科微末团队的终极目标。
（左：中科微末中国区CEO 王琰；右：中科微末联合创始人 张翼博）极新有幸采访到了中科微末的创始团队，关于当下AI在生物医药领域的落地状况、未来前景以及战略规划，他们给出了这些回答：“AI for Science领域，比的是脑力。”
01
卖铲子
“AI for Science领域，比的是脑力。”
张翼博：中科微末本质上是一家两条腿走路的公司，一条腿是AI，一条腿是CryoEM，奔跑在生命科学发展的康庄大道。我自己就是结构生物学出身的，本科在中科大少年班理科实验班学习的应用物理学，在此之前已经和冷冻电镜技术打了十年交道。王琰：一方面是看到了这个赛道巨大的商业价值和市场前景，另一方面是我们做这个有得天独厚的优势，毕竟在冷冻电镜领域我们技术全球先进，而且把冷冻电镜技术产业化发扬光大也是这个领域所有研究者共同的梦想。当时创始团队的另一位核心成员，博士毕业后去了一家全球知名的咨询公司工作，主导进行了多个生命科学领域公司的并购，看到冷冻电镜这个赛道的公司估值很高，但是他们的技术水平远不如我们。我们的技术团队都出自于世界知名的结构生物学实验室，得益于实验室的积累，我们在冷冻电镜领域的技术水平属于世界先进水平，有很多独家的工作流和算法。而冷冻电镜这一强大的工具可以为医学、药学、生物学、化学等学科的研究起到非常强大的助推作用，并且全球生物医药行业已经达成共识，在新药研发过程中结构必行且结构先行。把先进的技术带到产业中去，推动医药界和不同科学领域的发展，这件事所有冷冻电镜研究者都振奋不已、心潮澎湃，这也是大家共同的梦想，所以大家一拍即合。极新：中科微末的科学领先性比较超前有哪些标志可以体现出来。中科微末是微软研究院 AI for Science 组目前生物方向唯一的战略合作伙伴，全球供应商。也是中国北京智源人工智能研究院CryoEM领域的唯一合作伙伴，智源被誉为全球前三的人工智能研究院之一。AI for Science这个领域与其他的其他人工智能领域略有不同，比拼的是脑力，而不是算力，也有很多投资人找到我愿意投资，但我们从成立不久就实现了盈利，所以没有烧钱这一环。王琰：在冷冻电镜领域衡量先进性这个事情有这样几个维度。第一，分辨率。我们团队有600多篇冷冻电镜领域的文章都达到了原子级分辨率，这对我们是非常简单的事情，实验室中我们做到最好的分辨率达到1.3A。第二，效率。我们有非常多的独家算法和工作流，比如我们的独家算法，使得挑点数据处理从15天降低到5分钟，效率提升超过1000倍。第三，成本。我们的独家工作流和算法使得我们的成本大大降低，比如我们的独家算法，使得电镜数据需要的量从100套降低到10套，成本大大降低，我们实验室中最低4套就可以完成。第四，经验。这个领域有非常多的难题，比如难解的膜蛋白、GPCR等等，我们有很多这方面的经验，难题我们更有解法。我们团队数次登上NATURE封面，团队有80多篇CNS正刊，这些都是我们先进性最好的证明。极新：众所周知，生命科学是实验科学，为什么要结合算法，结合人工智能呢？张翼博：这可以从我之前读博士的一段经历说起。当时正在尝试解析人类疱疹病毒的衣壳结构，但是因为样品本身属性的问题，实验中可以观察到的颗粒数只有1-2个（平均水平20个以上）。一般情况下大家就放弃这个样本了，但这个项目很重要，是理论体系里的一个重要环节。我们团队不信邪，对冷冻电镜的控制软件进行了修改，写了脚本辅助来调整数据收集的效率和精准性，同时利用算法提高了重构效率，开创了一个方法，使用不到行业标准1/10的数据量，成功构建了原子分辨率结构。生物学实验中，在仪器和设备存在局限的情况下，用计算机来突破限制，这策略的萌芽也就是现在的 AI for Science ，也就是用人工智能的学习能力帮助基础科学提升实验能力。比如湿实验，之前的方法就是鸟枪法——拍脑壳，需要进行大量的调参，耗人耗材。但现在有了AI，可以把大语言模型作为Agent，垂类细分的模型作为辅助，极大的提升了湿实验的效率，甚至能给实验人员很多灵感。王琰：AI 与传统的结合可以使很多的行业、学科得到创新。最显著的就是翼博说的实验，通过 AI 模拟可以极大缩短流程，节省人力物力时间。再者就是在之前的实验中没有被发现或者不存在的物质，比如蛋白质复合物、剪辑体等等，可以通过AI创造出来，这也许就是一个全新的发现。张翼博：在 AI for Science 这个领域里，中科微末给自己的定位是“卖铲子的”。站在整个生物医药行业的角度来看，上下游有很多关键环节和企业，比如医院、药厂、科研机构、科技公司等这些中流砥柱的玩家，他们手中缺少一个工具。假如这些玩家是矿工，想要挖到下面的金矿就必须有铲子，我们就是这把铲子。因为中科微末能够提供最新的端到端的服务，让这些玩家有机会用AI更加有效的完成任务。王琰：生物学中有句话：结构决定功能，功能决定药物设计。我们是AI for Science行业必不可少的最后一个闭环。举个例子，现在 AI 设计出来的新药物、新蛋白质、新靶点等，编辑出来的是一段虚拟代码，那么这串代码是否能够正常运行？能否真实存在？存在后能否发挥最初设计的功能？这些都是未知的。如果不验证代码设计出的产物是否符合设定的功能要求，代码将永远是代码，无法被论证真伪，而中科微末做的就是把这些代码合成真实的物质并且用冷冻电镜去观测其结构、验证其功能，所以中科微末是 AI for Science 产业的最后一个闭环，冷冻电镜是AI for Science 产业必不可少的存在。那为什么在这个领域当中我们又是一个更加独特的存在？因为中科微末积累了非常多的 know how，既懂AI又懂生物，累积了非常多的独家结构库和生物学insight，并且目前在全球同类别的企业中，中科微末是为数不多能够提供高通量原子分辨率CryoET技术的公司，通过电镜能够观察到蛋白质在生物体中原位构型，Alphafold3在文末还专门感谢了CryoET技术。02
越来越美
“seeing is believing”
张翼博：AI的加入能够直接在细胞里看到哪些位置有哪些蛋白，但在此之前，这样的重构需要半年时间，对观察到的结构的解释则需要三年时间。AI可以在很短的时间内完成结构的解析，所以可以预见的是，在未来的1-2年内有可能实现在细胞原本的位置上观察原子分辨率的成像。当我们搞清楚细胞、病毒等的结构后，药厂就可以发挥作用了，上下游直接协同起来，药企在不停地挖金矿，我们不停地递铲子。当年AI领域有些人想直接跳过结构解析直接用算法预测结构和蛋白质之间的相互作用，但AI还是个黑盒，产出的内容只能叫做灵感。有句话是“ seeing is believing”——眼见为实，预测的再多也是没有意义的，所以人工智能预测后，中科微末选出其中较为优质的部分，将其真实的表达出来，再用冷冻电镜完成结构解析，这是 AI for Science 最新的实验范式，极大的减少了资源密集型、人员密集型实验的压力。其实科学是一个发现的过程，但原来的研发流程局限了科学家的思维，AI进入后，明天就变得很美。王琰：而且这也是必不可少的一环。第一，还是可以证明它的真伪，无论真伪都可以将结果反馈回去，可以让模型变得更好。第二，无论工业界还是学术界都不愿意为不确定性的成果买单，只有结果够坚实，工业界才会进行后续的相关开发，学术界才有可能冲击子刊或正刊。所以必须由我们来完成这个闭环。极新：新技术的发布会不会让上一代技术和产品降低价格？张翼博：首先上一代技术已经处于红海了，国际上的竞争已经进入白热化阶段。那么问题来了，为什么已经进入白热化了而这些人还不往更新的技术去进军？因为技术壁垒非常大，对科学家的要求非常高。需要加入大量的AI生物学重构算法对机器的优化、调整甚至魔改，需要专业人员有多年的经验。举个例子，之前的技术就好比现在的GPT，懂得相关知识都能够运用，但目前最新的技术需要至少10年经验以上的团队才能做到。王琰：两代技术在技术层面不是渐进式的改进，而是断层式的革新，所以价格相关性应该不大，而是新技术对生物体内原位结构的观测对于新靶点的发现、疾病机制的理解可以起到更为关键性的作用。极新：新一代技术只能在实验室应用？能不能跟医院检测或者其他医学结合起来？张翼博：冷冻电镜的断层扫描技术并不是为了诊断，主要是为了重构蛋白质的原位结构、通路以及与其他物质的相互作用。王琰：诊断的特性是大批量降低成本，一台冷冻电镜的平均售价在3000万左右，冷冻电镜成本高且操作难度大，目前主要运用在疫苗或药物的研发上，比如研究新冠病毒的结构，因为只有将病毒的作用机理搞清楚才能研发出疫苗。极新：我们在之前采访时，有三家中国公司都给了我们同样的回复，觉得 AI for Science 在美国比在中国融资更容易，我们与国外有哪些差距？王琰：其实在这个领域，我们赶上了一个好的机遇，2023年中国已经有超过100台电镜，这是极大的投入，从这个指标来看，国内的重视程度是超过美国的。顺应整个十四五规划，刚好配合国内的技术发展，顺势而为，在这个小点上贡献我们自己的力量。张翼博：顾名思义 AI for Science 是“谁为了谁”， AI for science 是 AI 为科学。关于中美之间的差异，首先，做 AI 上的差距，美国的大语言模型做的特别好，有海量的GPU和很多厉害的工程师，但是他们不是科学家，所以在AI for science 领域的优势不明显。但放眼全球的 AI for science 机构里，中国人很多，能够感受到华人在科学领域是非常强大的。其实AI for Science这个领域归根到底做的不是大模型，而是 foundation model（基础模型），它需要的核心点不在于算力有多强，也不在于 AI 有多强，而在于对科学的问题理解有多深。说白了需要大量既懂 AI 又懂生物，还懂物理的人。所以国内的科学家不研发大语言模型了，反而他们有时间真正的深耕到每一个科学赛道里，真正解决现有的科学问题。这就是我们的机遇。所以可以有两个途径来解决科学问题，一个是用 foundation model 解决科学问题。第二，将大语言模型做成 Agent 来调用 foundation model。张翼博：现在定价主要有三种方式。第一种是市场法，尊重市场的公允价值；第二种则是按照客户的价值感，客户根据自己未来收获的结果感知价值；第三种定价模式就是成本法，付出的成本+利润。王琰：目前我们的定价都是 case by case的，首先每个结构都是非标的，所以可以非标定价，其次，每个东西对于客户来说价值是不一样的，假如解析某个结构可以极大的促进药物管线的研发，等到药物真正研发出来后，公司的估值有可能大幅上涨，部分企业愿意砸钱做更多的尝试。或者一个科研成果的产出对于某机构研究人员的职业生涯是极大的提升，大家也更有动力和意愿去为此付费。03
等风来
“先搞清楚自己在哪，再搞清楚去哪。”
极新：从中科微末自身角度出发，如何修炼核心竞争力？张翼博：有个小故事可以分享给大家。当时我们是初出茅庐的一个初创公司，微软为何选择与我们签单？因为他的算法需要湿实验去验证结果，调试改进，但与各个知名专家谈完后并未有大的进展。这时我们发现，似乎我们可以做这道题，给了微软三种解法，最终达成合作，这就是强know how 的行业。跟着拿到结果的人拿结果。我们团队的每一个科学家都是顶级的水平，所以修炼核心竞争力这个问题不用回答，因为这件事情在公司成立以前已经完成了，只是要等“风”来。极新：和上次相比，这次创业需要的准备时间是否会更长？张翼博：反而准备时间更短。我的第一次创业是一个门槛很低的行业，竞争激烈，缺乏标准。当时创业是为了挣学费，哈哈。在第一次创业的过程中踩过很多坑，也累积了很多不同方面的经验。为什么说觉得这次创业反而变简单了，首先冷冻电镜这个领域的壁垒是多重的，我自己在科研路上一路走来没放弃。第二，我的导师、师兄弟都是我们团队创业的后备军。第三，我正儿八经走过商业的0-100全流程，有全套的商业语言和科学语言，目前，我们每一步都踩中了当下规划，这是整个团队的努力。另外一个原因就是周期，经济学有句话：“别人恐惧我贪婪，别人贪婪我恐惧”，现在正处于国内创业投资的恐惧之谷，上一波创业者有的已经躺平，年轻一代热衷于考公，中国的本土创业者已经断层了，创业的大多是海归。经济发展永远是周期性的，所以需要做的事情很简单：练好自己的内功，等到风来的时候，内功就有指数级增长的优势。AI for Science这个领域确实比较硬核，但创业不能玩的过于硬核，不能违背商业规律，要把硬核的事情做的依然有盈利，利润才是王道。张翼博：不会的，会更舒服，因为将会有大量的工具帮助实验人员理解结构。王琰：其实AI对冷冻电镜领域是促进的作用。工业界和学术界都只会为更确定性的结果买单，所以AI研究出的新的结构都需要冷冻电镜去验证，AI并不会取代电镜的作用，而是会成为电镜的客户。而且如果说传统药物研发一年只需要观测5个结构，那么AI的加速会使得一年有50个结构需要观测，AI的加速作用也扩大了我们的检测数量。极新：大家很难从第一天就想好该怎么赚钱，但 AI for Science 领域相对来说比较客观， 理性预测的话，中科微末的长远目标或者战略是什么？张翼博：公司的名称起源于中国的一句古话，“ 始于微末，发于华枝 ”。“始于微末”指的是我们很多核心成员都是从微尺度实验室出来的，很多的科学都是始于微观，应用了才能“发于华枝”，所以“微观尺度的研究”是对公司的定位。再者，中科微末是从一个非常小的规模一步一个脚印发展到现在，最终实现的目标要对得起当下团队的配置。所以按阶段战略走，先搞清楚自己在哪，再搞清楚去哪。CryoEM+AI为起点切进去是一个好的商业模式，团队里的科学家是极大的优势，所以可以以轻资产的状态向前发展。张翼博：今年希望成为国家高新技术企业，拿到官方证明，就是领“身份证”，哈哈。极新：里程碑都是手段，它只是过程当中必然会取得的一些是成绩，那道是什么。王琰：我们最终想做是能够影响整个全世界，让全世界受益的事情。用技术助益学术界、产业界的发展，帮助大家攻克疾病难题。
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