Nucleic Acids Res. | PROTAC-DB 3.0：具有扩展药物代谢动力学参数的PROTAC更新数据库

蛋白水解靶向嵌合体（Proteolysis-targeting chimera，PROTAC）是一种利用泛素-蛋白酶体系统靶向蛋白质降解的新兴治疗技术。然而，这一技术仍处于待成熟阶段，PROTAC分子的理性设计仍然是一个巨大的挑战。为了促进PROTAC的合理设计，浙江大学侯廷军、李丹教授团队和碳硅智慧联合推出了PROTAC-DB 3.0版本，它集成了PROTAC的结构信息和实验数据，以供研究人员参考。该最新研究成果已发表在国际权威期刊Nucleic Acids Research。与PROTAC-DB 2.0版本，3.0版本的包含更为丰富的实验信息；考虑到成药性在PROTAC设计中的重要性，作者将药物代谢动力学数据纳入PROTAC-DB 3.0的收集中。为了增强用户体验，作者还增加了基于分子相似性和文献出版日期的排序功能。PROTAC-DB 3.0可通过http://cadd.zju.edu.cn/protacdb/访问使用。

在PROTAC-DB 3.0中，PROTAC分子的数量从3270更新为6111（增加了约87%）。与此同时，弹头的数量从365个增加到569个，E3配体从82个增加到107个，linker从1501个增加到2753个。PROTAC-DB 3.0还更新了各种生物活性数据，包括DC50数据（从705到1308条）、细胞活性数据（从1095到1871条）、Western blotting数据（从2073到2988条）。此外，PROTAC与靶蛋白之间的结合亲和力数据从818增加到1251条，PROTAC与E3连接酶之间的结合亲和力数据从198增加到229条，三元复合物形成的结合亲和力数据从54增加到73条。对于目标蛋白（靶蛋白）和E3连接酶的统计，PROTAC-DB 3.0分别记录了442和20种蛋白质（PROTAC-DB 2.0中分别记录了280和13类）。此外，PROTAC介导形成三元复合物的三维结构的数量也有了显著的增加：晶体结构从18个增加到23个，预测结构（利用PROTAC-Model）从664个增加到959个。关于成药性参数，PROTAC的细胞渗透性数据从41项增加到64项。详细更新情况如表1所示。

表1. PROTAC-DB 3.0与之前版本的数据统计对比

此外，本次更新增加了药物代谢动力学参数信息，共计145项。药物代谢动力学参数信息显示在PROTAC详细信息页面的单独选项卡中，如图1所示。

图1. PROTAC详细信息页中的药物代谢动力学参数选项卡。

在PROTAC-DB 3.0的服务器中，作者加入了一个功能，允许用户直接使用SMILES字符串进行搜索，从而提高了用户的可访问性。如图2A和B所示，用户可以使用主页或浏览页面上的搜索栏搜索“PROTAC”、“Warhead”、“E3 ligand”或“Linker”。此功能将SMILES字符串转换为Morgan指纹，这是一种类似于Functional-Class Fingerprint（FCFP）的表示。它迭代地将原子环境编译成分子指纹，然后基于Tanimoto相似性计算结果。图2C中描绘了搜索结果：与生物活性数据类似，用户可以根据Tanimoto相似性从低到高或从高到低对结果进行排序。默认展示结果的最小相似度阈值为0.5，因此搜索页面将仅显示分子相似性超过此值的结果。同样，也可以搜索弹头和E3配体。

图2. (A) 以及 (B) 演示在主页和浏览页上使用搜索栏；(C) 显示了按分子相似性排序的搜索结果。

在PROTAC-DB 2.0中，其页面仅显示PROTAC分子的参考文献。然而，在PROTAC-DB 3.0更新中，作者引入了PROTAC分子源文献的发布日期作为排序选项。用户现在可以在搜索后按其发布日期对分子进行排序（如图3所示）。此增强功能旨在方便药物设计人员的搜索和浏览过程。

图 3.检索页面结果按文献发表日期排序示意图

PROTAC介导的靶向蛋白质降解技术彻底改变了药物设计，为以前难以靶向的分子提供了新的解决方案。人工智能在药物设计中的融合进一步加速了PROTAC的发展。然而，该技术仍处于发展阶段，需要大量可靠的数据以加速进展推进。PROTAC-DB再过去的四年内保持稳定更新和支持，现在在3.0版中包括6111个PROTAC分子（对比2.0版的3270个分子），数据量的显著增加增强了数据库的价值。考虑到与PROTAC的成药性相关的挑战，作者还增加了药物代谢动力学数据的纳入，目前包括145个相关条目。为了改善用户体验，作者增加了按分子相似性和文献出版日期排序的功能。这些增强有望使PROTAC-DB 3.0成为PROTAC合理设计的更有价值的资源。

Jingxuan Ge, Shimeng Li, Gaoqi Weng, Huating Wang, Meijing Fang, Huiyong Sun, Yafeng Deng, Chang- Yu Hsieh, Dan Li*, Tingjun Hou*, PROTAC-DB 3.0: an updated database of PROTACs with extended pharmacokinetic parameters, Nucleic Acids Research, 2024, gkae768, https://doi.org/10.1093/nar/gkae768.