Nat. Chem. | 基于神经网络的分子动力学模拟显示，水中的质子传输是通过连续的氢键交换进行双重门控的

今天为大家介绍的是来自Damien Laage团队的一篇论文。水中多余质子的传输对于酸碱化学、生物化学和能源生产具有重要意义。然而，阐明其机制一直是个挑战。最近的非线性振动光谱实验无法用现有模型解释。作者采用了振动光谱计算和考虑所有原子核量子效应的基于神经网络的分子动力学模拟来确定质子传输的机制。模拟显示，在两种稳定的质子局部结构之间存在平衡，这些结构具有明显的类似Eigen和类似Zundel的氢键模式。质子传输遵循一个由两个连续氢键交换控制的三步机制：第一步减少质子受体水的配位，导致质子转移；第二步是限制速率的步骤，通过增加质子供体的配位来防止快速的逆转移。这一连续机制与质子扩散的实验表征一致，解释了振动光谱中低活化能和延长的中间态寿命。这些结果对于理解生物化学和技术系统中的质子动力学至关重要。

质子在水中的传输决定了水溶液中的酸碱反应动力学，驱动细胞代谢，并控制燃料电池中的能量生产。然而，尽管经过数十年的深入实验和理论研究，其机制仍未完全阐明。一般认为，质子传输通过氢键连接的水分子之间的质子转移中继发生，这导致了质子相较于其他离子的异常快速扩散。然而，对于质子传输的分子机制、限制反应速率的步骤以及水中多余质子的平衡结构，目前尚未达成共识。

对于水合多余质子，提出了两种极限结构——Eigen复合物，即中心的水合氢离子被三个水分子对称溶剂化，表示为H3O+(H2O)3；以及Zundel复合物H5O2+，其中质子在两个侧翼的水分子之间均匀共享。通常认为质子会在这两种极限结构之间采取广泛分布的形态。三十年前开始的一项主要计算研究得出结论：Eigen形式更稳定，而质子传输则经过一个不稳定的Zundel过渡态。然而，最近的时间分辨振动光谱结果表明，畸变的类似Zundel结构具有较长的寿命，这与上述观点相矛盾。这一矛盾还加剧了另一个未解的问题，即限制反应速率步骤的本质：最新提出的机制涉及至少两个氢键的协同重排，这与测量到的非常低的扩散活化能不一致。因此，这些结果共同指向需要修订质子传输的现有模型。

为了解决这一问题，作者进行了基于神经网络势（NNP）的广泛分子动力学（MD）模拟，并结合振动光谱计算进行分析。模拟质子传输需要结合对由于共价键断裂和形成所引起的电子结构重排的准确描述，对与高频氢运动相关的核量子效应的明确描述，以及足够长的轨迹以分辨质子结构之间微妙的稳定性差异。由于涉及巨大的计算成本，以前使用从头计算和经验价键MD的模拟在这些方面不得不做出妥协。然而，机器学习的最新发展现在通过深度神经网络（DNN）势为这三个要求提供了解决方案，这些势可以以极低的成本重现高级参考电子结构计算，从而实现前所未有的轨迹长度。作者在revPBE0-D3混合密度泛函理论（DFT）水平上训练了一个DNN势，并使用该模型在环境条件下通过热恒定环聚合物分子动力学（TRPMD）对水中多余质子进行模拟，这种方法明确考虑了系统中所有原子的核量子效应。

图 1

作者首先确认了该技术可以定量捕捉到水合质子的异常快速扩散和振动光谱特征（图1）。模拟结果精确描述了多余质子的扩散系数（8.57 ± 0.05 ×  cm²/s，与实验值 cm²/s高度一致），以及水和质子扩散系数的比值（作者的模拟结果为/ = 0.207 ± 0.002，实验值为0.25）。实际质子转移在增强扩散中起到的关键作用通过一个保持内部共价键完好的水合氢离子的显著降低的车辆扩散系数（Dvehicular = 1.32 ± 0.01 × 10−5 cm²/s）得到证明。此外，作者验证了计算得到的水中多余质子的红外（IR）光谱精确再现了实验上报道的所有水合质子的振动特征（图1b、c及方法）。

作者接着从模拟中确定了单个质子转移事件的分子机制。由于涉及超快的动力学过程，描述这一机制尤其具有挑战性。模拟显示多余质子每100飞秒或更短时间内会进行持续转移，这基于缺陷携带氧原子身份的变化观察，以及通过非线性振动光谱测量的超快质子结构动力学。相比之下，通过核磁共振和二维红外光谱测量到的质子成功跳跃导致的扩散发生在慢十倍的皮秒时间尺度上。这种差异已知是由于在形成稳定跳跃并导致扩散之前，同一对水分子之间会发生多次来回转移。然而，在模拟中区分这种短暂的摇摆与稳定的转移事件，并确定是什么控制了较慢的跳跃，是一个主要难题。为此，已经提出了过滤程序，但这些方法都需要人为选择，通常忽略了所有回到先前质子携带氧原子的转移，这种排除与预测其应接受三分之一转移的均匀随机漫步理论相矛盾。

图 2

为克服这些困难并专注于质子环境的内在重排，作者考虑了两个关键坐标。第一个是质子从供体移动到受体的两个参考配置之间的能量差ΔE。这反映了质子势能的不对称性，以及是否更有利于质子位于供体（ΔE < 0）或受体（ΔE > 0）一侧（图2a）。这个坐标类似于电子转移理论中的溶剂坐标，并已成功应用于质子转移。与广泛使用的质子位置坐标相比，其主要优势在于，当质子势能的不对称性使质子局限于供体时，它不会将较大的但短暂的OH键延长误认为是转移。在水合氢离子的三个氢原子中，作者重点关注最适合质子转移的候选，即质子势能不对称性最小的那个。

第二个坐标用于监测供体和受体周围的氢键重排，因为体相水分子大约形成四个氢键，捐出两个并接受两个，而水合氢离子仅与三个氢键受体配位。早期研究就提出氢键重排对于质子转移至关重要，模拟研究也一致强调了它们的重要性。然而，区分短暂和稳定的氢键重组是关键。在水中，氢键的断裂是频繁但短暂的，因为悬挂的氢键配置是不稳定的。稳定的氢键重排仅在氢键供体跳跃到另一个可用的氢键伙伴时发生，这为稳定氢键配置提供了自然定义。对于质子供体和受体的氧原子，作者检查最合适的第四个氢键伙伴是更接近该氧原子还是另一个氢键受体。这产生了一个连续和周期性的坐标，用于监测质子供体和质子受体氧原子是否有三个或四个稳定的氢键邻居（图2a）。

作者通过4纳秒长的无约束分子动力学模拟（图2b）沿这两个坐标计算出的自由能表面揭示了质子结构和转移机制的关键特征，这些特征在基于其他更容易波动的坐标的先前分析中是不可见的。

关于平衡质子结构，文献中假设Eigen和Zundel两种形式中只有一种是稳定的。因此，研究重点通常是确定哪种结构更稳定，将另一种视为质子转移过程中跨越的过渡态。而图2b中的自由能表面显示，当质子仍然与同一个水分子键合时，存在两种不同的稳定氢键排列之间的平衡。当质子倾向于位于供体氧上（ΔE < 0）时，表现为围绕水合氢离子的三配位状态（补充图5），而受体氧则呈现两种稳定的氢键排列，分别为三配位和四配位，分别记作（3a, 3b）和（3a, 4b）。在ΔE > 0时，质子位于的对应结构中也发现了两个额外的自由能盆地。结构（3a, 4b）和（4a, 3b）分别类似于和上的Eigen复合物，其中水合氢离子被三个类似体相的四配位水分子溶剂化。相比之下，在（3a, 3b）结构中，和共享一个对称的溶剂环境，两者都失去了一个氢键：这种氢键排列与Zundel形式预期的类似，因此作者将其称为“类似Zundel”。然而，由于强烈的质子势能不对称性|ΔE|，质子仍然局限于或上，因此这种共价键结构并不是理想化的Zundel复合物。水合氢离子与其水合壳层水分子之间的距离展示了氢键长度的层次，与最近关于质子化水复合物的X射线结果定量一致；这些距离在类似Eigen和类似Zundel状态之间没有变化，但在Zundel过渡态中其梯度显著增强。

作者的模拟显示，水合多余质子的平衡结构有两个特征：（1）其共价键模式类似Eigen形式，使质子局限在单个水分子上；（2）其氢键排列在类似Eigen和类似Zundel的稳定溶剂化结构之间达到几乎相等的平衡。

这一此前未注意到的结构平衡对质子转移有重要影响。最可能的转移机制是通过最小自由能路径来反转质子势能的不对称性，从ΔE < 0到ΔE > 0（图2b,c）；中间态之间的相关转移速率通过对模拟的时间相关函数分析获得。如图2b和图2d所示，从类似Eigen的氢键配置（状态1）开始的系统，首先需要断开受体上的一个氢键才能达到类似Zundel的氢键状态（状态2）。这种转变在每个受体上的时间尺度约为2.1 ± 0.4皮秒，略快于体相水中典型的氢键交换，因此在0.7 ± 0.2皮秒的时间尺度上，当氢键断裂可以发生在任意一个受体上时，速度大约快三倍。一旦进入对称的氢键排列，即供体和受体都具有类似水合氢离子的配位状态，就可以发生轻松的质子转移，克服一个较低且主要为熵的障碍（扩展数据图3），时间尺度为0.6 ± 0.1皮秒，并使系统通过理想的完全对称ΔE = 0的Zundel结构（状态3）。这最终形成类似Zundel的氢键配置，此时质子位于受体侧（状态2′）。

从模拟中确定的质子传输机制显示，水中质子的扩散是一个多步骤过程，受限于两个连续的稳定氢键交换，其中关键步骤是质子转移后在原质子供体上的氢键重新形成。这一顺序机制识别了最近实验检测到的长寿命结构，并解释了低扩散活化能。氢键跳跃交换已被证明是水动力学的主导因素，并得到了广泛的研究和描述。这一见解对于确定质子传输在酸碱水溶液中受到的影响至关重要，包括在不同氢键环境下的情况，如簇、质子化水复合物和水溶液界面，以及在生物化学和技术系统中，这些系统的特性受质子扩散控制，例如浓缩溶液和受限环境中的溶液。

编译 | 黄海涛

审稿 | 曾全晨

Gomez, A., Thompson, W. H., & Laage, D. (2024). Neural-network-based molecular dynamics simulations reveal that proton transport in water is doubly gated by sequential hydrogen-bond exchange. Nature Chemistry, 1-7.