论文 | 2025年最新455篇论文《综述基于深度学习的药物-靶标相互作用与亲和力预测研究》

药物研发流程概述

药物发现与预测模型的必要性

传统的药物研发如同“大海捞针”，是一个漫长且成本高昂的过程，需经历靶点发现、先导化合物筛选、临床验证等周期，从靶标发现到FDA批准通常需要12-15年，耗资高达18亿美元，成功率却不足10%。传统实验方法（如湿实验、分子对接）虽然准确，但受限于时间和资源，难以应对海量分子筛选需求。科学家们一直在寻找更高效的方法，而近年来，深度学习的爆发式发展为这一领域带来了革命性突破。

与传统机器学习模型（如随机森林、支持向量机）相比，深度学习能够自动提取药物和靶标的高维特征，捕捉复杂的非线性关系。例如，卷积神经网络（CNN）和图神经网络（GNN）在序列和结构数据处理中表现出色，而Transformer模型通过自注意力机制进一步提升了跨模态特征融合能力。本文《Drug-Target Interaction/Affinity Prediction: Deep Learning Models and Advances Review》综述了2016至2025年间180余种预测方法，涵盖序列、结构、复合体及网络模型，为研究者提供了全面的技术路线图。

Drug-Target Interaction/Affinity Prediction: Deep Learning Models and Advances Review

https://arxiv.org/abs/2502.15346

论文指出，传统实验方法（如高通量筛选）受限于分子结构的复杂性，难以捕捉药物与靶点间的细微作用机制。传统药物研发成功率仅0.01%，平均需筛选百万分子才能获得一种有效药物。而深度学习通过构建复杂的神经网络模型，能够从海量数据（如药物分子结构、蛋白质序列）中自动提取特征，精准预测药物-靶点相互作用（DTI）。深度学习模型在亲和力预测（DTA）任务中，MAE可低至0.5 pKd单位，较传统方法提升30%以上。例如，2016年提出的DeepDTA模型，首次尝试将蛋白质序列和药物SMILES字符串编码为神经网络输入，通过双通道卷积层融合信息，显著提升了预测精度。

这一技术的核心在于“数据驱动”。随着公共数据库（如PubChem、PDB）的飞速增长，研究者得以训练出能覆盖百万级分子对的模型。然而，挑战依然存在：如何平衡模型的预测能力与计算效率？如何解决“冷启动”问题（即对新靶点或新药物的预测能力不足）？这些问题成为后续研究的关键方向。

各种输入表示的概述

输入表示方法解码“分子密码”：药物与靶点的“语言翻译”

药物与靶标的高效表示是模型性能的基础。要实现精准预测，首先需要破解药物与靶点的“分子语言”。论文将输入分为药物、靶标及复合体三类：

1.药物表示：

序列表示：SMILES和SELFIES是主流符号系统，RDKit库可实现分子图与序列的互转，从“字母串”到“功能图谱”。
结构表示：分子结构（如SMILES、蛋白质口袋图）提供了更丰富的几何信息。深度学习模型通过图神经网络（GNN）或卷积神经网络（CNN），解析这些结构中的局部与全局特征。分子指纹（如ECFP、MACCS）通过二进制编码描述子结构；分子图（2D/3D）则用节点（原子）和边（化学键）建模拓扑关系。GNNs（如GCN、GAT）擅长处理分子图的拓扑结构。例如，DGraphDTA将蛋白质接触图转换为GNN输入，结合药物分子图，通过跨图注意力机制预测亲和力。
3D空间表示：点云、体素和网格化表示能捕捉立体构象信息，但计算复杂度较高。3D-CNN则聚焦于蛋白质口袋的三维空间网格，捕捉原子间距离与化学键信息。典型案例是PLANET模型，它将靶蛋白的3D结构分解为等效图（EGCL）和分子图（JT-VAE），通过多任务学习同步优化亲和力预测、接触图生成和分子距离矩阵，展现了结构建模的强大潜力。

2.靶标表示：

蛋白质序列：对于蛋白质靶点，氨基酸序列是最基础的输入形式。早期模型（如SVM、随机森林）依赖人工设计的特征（如氨基酸出现频率、二级结构标签）。而深度学习彻底改变了这一范式：Word2Vec与ProtBERT等预训练模型，将氨基酸序列映射为高维语义空间，捕捉远距离依赖关系。Transformer架构（如MT-DTI）通过自注意力机制，动态识别蛋白质中对结合关键的区域。以DeepAffinity为例，该模型采用seq2seq自编码器，将蛋白质和药物序列分别编码为上下文感知的特征向量，再通过交叉注意力模块计算交互能量。这种端到端的学习方式，无需手动设计特征，显著提升了模型的泛化能力。FASTA格式结合预训练语言模型（如ProtBERT、ESM-2）生成上下文感知嵌入。

结构信息：接触图（Contact Map）通过残基距离阈值构建稀疏图，AlphaFold预测的3D结构逐渐成为主流。
结合位点（Pocket）：基于几何或深度学习的口袋检测算法（如PSG-BAR）显著提升了靶标特异性。

3.复合体表示：

跨界融合，突破单一模态局限。许多模型意识到，单纯依赖序列或结构均存在信息缺失。于是，研究者提出序列-结构混合输入策略，这类模型在Cold setting（冷靶点/药物）任务中表现突出，因其能利用已知结构的“隐式知识”填补数据空白。

药物-靶标复合体的3D空间网格（如Pafnucy）或交互网络图（如SIGN）直接建模相互作用，但依赖对接模拟或晶体结构数据。
DeepFusionDTA将药物分子图（GNN）与蛋白质序列（BiLSTM）融合，通过多尺度注意力机制整合局部与全局特征。
PocketDTA更进一步，引入蛋白质口袋的几何特征（如溶剂可及性、静电势），结合药物分子的2D距离图，构建多模态输入体系。

Mol2Vec通过无监督学习生成分子子结构嵌入，解决了SMILES的语义稀疏性问题。混合表示（如GraphDTA）结合GNN处理分子图与CNN处理蛋白质序列，在冷启动场景下表现优异。

不同环境下药物-靶标相互作用问题概述。BA：结合亲和力，I：二元相互作用。（a）温热环境，（b），冷蛋白质环境，（c），冷药物环境，（d）冷药物-蛋白质环境。

重要性模型基于从谷歌学术获得的引用次数，近年来权重更高。由 https://www.wordclouds.com/ 制作

模型争霸赛：谁是下一代“药神”？

论文系统梳理了180种深度学习模型，按输入类型划分为四大类：序列、结构、混合及复合体四类，并总结了代表性工作：

深度学习方法中使用的一般框架概述。大多数模型中都可以看到红色块。蓝色块是模型具有的模块。

1.序列模型：从“单兵作战”到“协同进化”

早期的序列基模型（如DeepDTA）仅独立处理药物和靶点序列，而新一代模型（如ML-DTI）通过互学习机制实现双向信息传递。此类模型在小样本场景（如罕见病靶点）中展现出优势，但需注意过拟合风险。

DeepDTA：双通道CNN分别处理SMILES和蛋白质序列，首次验证端到端学习的可行性。
WideDTA：引入配体最大公共子结构（LMCS）和蛋白质域特征，提升局部模式捕获能力。
TransformerCPI：利用预训练语言模型（如ChemBERTa）生成上下文敏感嵌入，AUPR提升15%。

2.结构模型：从“静态图”到“动态演化”

GNNs虽在静态结构建模上取得成功，但真实生物系统是动态的。最新进展（如EMPDTA）开始融合动态信息。利用AlphaFold预测蛋白质构象变化，构建时间轴上的结构演变模型。通过云点采样（Cloud Points Sampling）捕捉蛋白质口袋的柔性区域。这一方向有望突破传统结构建模的刚性限制，实现更真实的相互作用模拟。

DGraphDTA：基于接触图的GNN编码蛋白质全局拓扑，Morgan指纹描述药物子结构。
PLANET：等变图卷积（EGCL）建模口袋动态构象，多任务学习预测结合亲和力与接触图。

3.混合模型：从“二维平面”到“四维时空”

少数尖端模型（如PotentialNet）直接处理蛋白质-配体复合物的3D结构。将原子坐标编码为高维张量，通过三维卷积捕捉局部化学环境。结合几何注意力（如EGNN），显式建模非共价相互作用（氢键、疏水效应）。尽管此类模型计算成本高昂，但其对物理规律的显式建模，为理性药物设计提供了新思路。

DeepFusionDTA：融合序列（BiLSTM）与结构（GNN）特征，结合LightGBM集成策略，在KIBA数据集上RMSE达0.62。
MGraphDTA：多尺度GNN捕获原子级与基序级特征，Grad-CAM提供可解释性热图。

4.复合体模型：

Kdeep：3D-CNN处理体素化复合体，物理化学通道（如疏水性、电荷）增强特征表达。
OctSurf：八叉树空间划分减少计算冗余，在PDBbind数据集上推理速度提升5倍。

结构模型（如GEFA）在冷靶标设定下表现稳健，AUROC达0.92，较序列模型高10%。复合体模型（如SIGN）依赖高质量结构数据，预测精度最高（MAE=0.45），但泛化性受限。

在检查的模型中出现的数据集的部分。

数据集与评估标准

模型的性能离不开高质量数据集与科学评估指标。论文详细梳理了主流数据集与评价指标：

1.数据集的“三重困境”

Davis：包含442个激酶与68个抑制剂的pKd值，经去噪后保留9,125个高置信样本。
KIBA：整合Ki、Kd和IC50的标准化评分，涵盖229个靶标与2,111个药物。
PDBbind：2020版包含23,496个复合体结构，细化集（5,316样本）用于基准测试。

规模不足：公开数据集（如KIBA、Davis）仅覆盖数万对药物-靶点，远小于实际需求。标注偏差：多数数据集来自实验室筛选，缺乏真实临床环境的噪声数据。冷靶点稀缺：罕见病靶点的数据几乎为零，模型泛化能力面临挑战。为解决这一问题，研究者提出数据增强策略（如SMILES扰动、虚拟筛选）和联邦学习框架，以安全合规的方式共享私有数据。

2.评估指标的“双刃剑”

回归任务：MAE、RMSE、Pearson相关系数（PCC）和置信区间（CI）。
分类任务：AUPR、AUROC、F1分数，其中AUPR对类别不平衡更鲁棒。

回归任务（预测亲和力）常用RMSE、MAE，但高值不等于高结合活性。分类任务（预测相互作用）需谨慎选择阈值，避免误判“假阳性”。论文呼吁建立更全面的评估协议，结合体外实验（如表面等离子共振）验证模型预测结果。

3.挑战与陷阱：

数据泄漏问题：随机划分训练集可能导致模型过拟合已知药物-靶标对，冷启动评估（如孤儿靶标）更贴近真实场景。
负样本定义模糊：部分研究将未知相互作用视为负样本，可能引入噪声。

未来研究方向与创新点：从“预测”到“设计”的跨越

基尽管深度学习已显著提升DTI预测能力，但距离真正的药物设计仍有差距。于论文总结的挑战，提出以下前沿方向：

动态构象建模：开发异构图神经网络，统一建模分子、靶点、疾病之间的关系。结合AlphaFold 3预测的蛋白质动态构象与分子动力学模拟，开发等变时空图模型（如SE(3)-GNN），捕捉结合过程中的构象变化能量景观。
跨尺度建模：联结分子动力学模拟（原子级别）与深度学习（表观特征），建立从微观相互作用到宏观药效的完整链条。探索Transformer架构在时序建模中的应用（如蛋白质构象变化的时序预测）。构建蛋白质动态构象预测模型，结合AlphaFold2与深度学习，探索构象变化对结合力的影响。
多模态数据融合：整合基因组学（如单细胞测序）、表观组学（如疾病相关通路）与蛋白质组学数据，构建多尺度异质网络（如DrugMAN）、全景式药物-靶点图谱，提升靶标成药性预测。
可解释性与反事实推理：基于SHAP或反事实生成（CFG）解析关键原子/残基贡献，指导理性药物设计。例如，AttentionSiteDTI通过图注意力定位结合热点。研究注意力机制可视化工具（如CAM、Grad-CAM），揭示模型关注的关键残基或子结构。设计基于规则的约束网络（如Autoencoder with Logic Gates），引导模型生成符合化学先验的候选分子。设计可解释的几何注意力GNN，显式建模非共价相互作用，推动理性药物设计。
自主进化模型：构建强化学习框架，使模型能根据实验反馈动态调整预测策略。开发数字孪生靶点，通过虚拟突变库持续优化模型适应性。
低资源与小样本学习：采用元学习（MAML）或对比学习（SimCLR）从少量标注数据中泛化，解决罕见靶标或新药预测难题。开发自监督多模态DTI预测框架，融合基因组、表型与化学数据，突破小样本瓶颈。提出基于联邦学习的隐私保护DTI平台，促进跨机构数据协作，加速罕见病药物研发。
生成-预测联合框架：将扩散模型（如DrugDiff）与亲和力预测结合，Diffusion模型从头生成高亲和力分子（如Insilico的Chemistry42），生成高结合力分子并优化ADMET属性，实现闭环药物设计。