2022.11.28，C4XD 与 AstraZeneca 达成全球独家许可协议，将 Nrf2 激活剂项目有偿许可给 AstraZeneca。AstraZeneca 将开发并商业化一种用于治疗炎症和呼吸系统疾病的口服疗法，主要关注慢性阻塞性肺病（COPD）。根据协议条款，C4XD 将在首次临床试验之前获得价值高达 1600 万美元的临床前里程碑付款，其中包括 200 万美元的预付款。此外，C4XD 有资格获得潜在的 3.858 亿美元的临床开发和商业里程碑，以及商业化后的分层中个位数版税。


2024.01.03，C4XD 宣布 Nrf2 激活剂项目取得临床前进展，并从 AZ 获得 1100 万美元的里程碑付款。

C4XD 管线如下。



COPD 以持续性气流受限和氧化/抗氧化失衡为特征的肺部疾病，Nrf2 作为细胞抗氧化应激的核心调控因子，在 COPD 的发病机制中扮演重要角色。Nrf2 通过调控下游抗氧化酶的表达，参与抵抗氧化应激、炎症反应及毒性物质代谢。Nrf2 通过结合 ARE（抗氧化反应元件）激活下游抗氧化基因（如 HO-1、γ-GCS、SOD 等）的表达，维持氧化/抗氧化平衡。动物实验显示，COPD 模型大鼠肺组织中 Nrf2 及其下游基因（如 HO-1、MRP1）的表达显著降低，与肺功能下降和气道重塑呈正相关。临床样本分析也发现，COPD 患者肺组织中 Nrf2 活性降低，伴随抗氧化酶活性下降和氧化产物（如 MDA）积累。通过激活 Nrf2 通路或联合调控其上下游靶点（如 MRP1、HO-1、ERK），可为 COPD 治疗提供新策略。


Keap1：Nrf2 通路目前研究的主流方向分为两类，一是开发抑制剂，作用于 Nrf2 过表达癌症；二是开发激活剂，作用于外周和 CNS 炎症等。



激活剂的开发方向又分为两类，一类是以富马酸二甲酯、Omaveloxolone 等为代表的共价化合物，作用于 Keap1 domain Cys151，这类化合物普遍缺乏选择性；第二类是 PPI 抑制剂，作用于 KEAP1 和 Nrf2 结合处。PPI 抑制剂按结构类型又分为 4 类，一是以 GSK 和 Astex 合作开发的化合物为代表，有多家 follow 单位，其中不乏 JNJ 和 Sanofi 等 MNC，但这类化合物均未能进入临床开发阶段；二是以 CPU 等国内外多所大学开发的化合物为代表，这类化合物因结构高度对称，导致理化性质和成药性差，仅限学术研究；三是以 C4XD 和 AZ 合作开发的化合物为代表，是本文的重点关注方向；四是以 PROTACs 为代表的蛋白降解分子，尚在学术研究阶段。



C4XD 的工作似乎借鉴了 Longqin Hu 等人的成果。Longqin Hu 等人于 2013 年在 BMCL 发表文章和公开专利，描述一类 Keap1：Nrf2 PPI 抑制剂的发现和优化过程，详见下图或参考资料 3 和 4。


 

C4XD 目前公开 3 篇化合物专利，WO2020084300、WO2021214470 和 WO2021214472，专利 472 将上图左 figure 4 羧基替换为取代 amide，导致活性下降明显，符合图中 SAR，故本文不做重点解读。接下来主要分析和解读 300 与 470 两篇专利。


首先使用 PatSight 对专利文本 "300" 进行识别，人工校对异常值（3.4%）后迅速得到化合物结构与活性的一一对应；接着将结构和活性数据导入 MolValley，进行 “基于最大子结构的 SAR 分析”，得到关键药效团数据，结合频率分析和活性验证，以此推测潜在临床候选化合物。



根据结果，我们推测 Exp.203 可能是其临床候选化合物。



比较有意思的是，专利 470 仅记载 7 个化合物，从结构上看，是对上述 Exp.203 的进一步保护，由此可见 MolValley 预测结果有较高的可信度。



从下图结合模式分析也能看出 C4XD 改构的合理之处。



Patsight & Molvalley 免费试用方式↓↓↓


立即注册，免费试用


https://patent.xinsight-ai.com/（或复制到PC浏览器中打开）


添加企微小助手，第一时间帮你解答问题

参考资料

1.https://c4xdiscovery.com/astrazeneca-triggers-11-million-preclinical-milestone-payment-to-c4x-discovery-under-its-nrf2-exclusive-worldwide-licence-agreement-worth-up-to-402-million/

2.https://c4xdiscovery.com/c4xd-signs-exclusive-global-licence-worth-up-to-402-million1-with-astrazeneca-for-the-development-and-commercialisation-of-nrf2-activator-programme/

3.10.1016/j.bmcl.2013.03.013

4.WO2013067036

5.10.1002/cmdc.201300525


晶泰科技是一家怎样的企业？


欢迎点击下面这条视频，

并关注晶泰科技视频号，

随时掌握 AI 和实验室自动化的

前沿技术与最新动向







内容中包含的图片若涉及版权问题，请及时与我们联系删除