内容简介

在过去几十年中，蛋白质折叠问题一直是结构生物学和生物物理学的核心难题。随着深度学习方法，尤其是AlphaFold2的突破，蛋白质结构预测迎来了革命性的飞跃。然而，这些方法主要针对的是“正确折叠”的单体蛋白，对于那些在疾病发生中发挥关键作用、具有高度结构多样性（polymorphism）的淀粉样蛋白（amyloid fibrils）却仍力不从心。

近日，昌平实验室陈明辰团队在PNAS上发表最新研究论文，提出全新的 RibbonFold 方法，通过引入“丝带构象假说”并在深度学习模型中施加结构约束，首次系统性预测并重现了多种淀粉样蛋白的构象多态性，为理解神经退行性疾病等相关病症的分子机制提供了新的窗口。本次读书会将首先介绍蛋白质折叠与能量景观等基础概念，进一步讨论蛋白质错误折叠与淀粉样蛋白，之后介绍“丝带限制”用于预测淀粉样蛋白结构的最新进展，希望与大家一起探讨人工智能、统计物理、蛋白质折叠这一前沿交叉领域。

内容大纲

1. 蛋白质折叠与能量景观 Protein folding & energy landscapes;

2. 最小阻挫原理 Principle of minimal frustration;

3. 蛋白质错误折叠与淀粉样蛋白 Protein misfolding and amyloid;

4. “丝带限制”用于预测淀粉样蛋白结构 Ribbon constraints for predicting amyloid structures;

5. 淀粉样蛋白折叠景观 Amyloid folding landscapes;

核心概念

蛋白质折叠的能量景观学说 Energy landscape theory for protein folding

最小阻挫原理 Principle of minimal frustration

蛋白质错误折叠和沉淀 Protein misfolding & Protein aggregation

淀粉样蛋白多态性 Amyloid polymorphism

神经退行 Neurodegeneration

淀粉样纤维 Amyloid fibrils

主讲人

陈明辰，2014年在北京大学获得生物学学士学位，2019年在莱斯大学获得计算生物物理博士学位，导师是美国理论化学家和物理学家 Peter Wolynes。2018-2024年期间在北京星亢原生物科技有限公司担任联合创始人& 副总裁。2024年至今任昌平实验室领衔科学家。专注于人工智能/计算驱动的生物分子动态、蛋白质折叠、蛋白质相互作用以及药物设计。重点研究人工智能驱动的抗体分子等生物大分子的设计和成药性优化。

近年主要研究成果包括：1）在蛋白动力学和蛋白相互作用上，在PNAS，Nat Comm，JACS等期刊上以第一作者/共同第一作者发表论文十多篇；2）参与设计的CD24抗体是中国首个人工智能设计优化的单抗拿到了美国FDA的IND批准；设计多个大小分子药物进入到PCC阶段；多个计算设计的候选药物达成总额上亿人民币的授权转让；3）2018年带队参加结构预测大赛 CASP13，获得 free modeling 领域第六名。

众所周知，进化倾向于将天然蛋白的能量景观雕塑为“漏斗”状，确保它们能迅速而准确地折叠至功能性结构。然而，并非所有蛋白都遵循这一法则。越来越多的研究揭示，一类被称为“本征无序（intrinsically disordered protein）”或“模糊(Fuzzy)”的蛋白质，具有高度多样的构象，甚至在无明确结构的情况下完成生物功能。而更极端的是，一些蛋白在特定条件下——比如高浓度、pH变化、突变或金属离子存在时——会自发形成淀粉样纤维。淀粉样纤维的结构特征不仅限于其有序性，更令人惊讶的是其“多态性”（polymorphism）：同一条蛋白质序列可以在不同条件下组装成多种三维构型，这种多样性不仅与疾病的发生密切相关，甚至可能决定不同病人的疾病类型和进展速度。例如，Aβ蛋白在阿尔茨海默病中的不同聚集体形式与病理分型相关，α-Synuclein的不同构象则对应于帕金森病与多系统萎缩等不同神经系统疾病。

图1. RibbonFold模型框架&训练策略

图2.RibbonFold结构预测重现淀粉样蛋白多态选择性

4. 未来展望：从结构预测到功能发现

RibbonFold不仅仅是一个预测工具，它疾病机制探索和药物发现开启了多种新的可能性。

首先，它为揭示淀粉样疾病的分子机制提供了新手段。多态构象之间的转换可能是疾病进展中的关键步骤，RibbonFold提供了预测这些构象变换的可能通路。其次，它有潜力用于寻找药物作用位点。传统药物设计侧重于稳定天然折叠态，而RibbonFold提供了探索淀粉样蛋白构象空间的能力，可能帮助识别在某些多态结构中暴露但在其他多态结构中隐藏的“构象特异”位点，从而实现高特异性的靶向干预。第三，近期研究显示某些淀粉样蛋白具有催化功能，甚至在神经突触中参与记忆形成。RibbonFold能预测功能性淀粉样构象，有望推动功能性“类酶”材料设计和合成生物学的发展。最后，RibbonFold为将深度学习与物理知识结合提供了典范。通过引入结构约束、合理简化搜索空间，并关注多样性而非唯一结构，RibbonFold的理念也可推广至其他大尺度蛋白复合体的预测，甚至扩展至液-液相分离等动态聚集过程的建模中。

昌平实验室工程师郭良越，助理研究员余其林为共同第一作者；助理工程师王迪和吴小雨为本工作做出重要贡献；莱斯大学Peter Wolynes和昌平实验室领衔科学家陈明辰为该工作的共同通讯作者。