ICML 2025 | 联动生成 (CGFlow):用生成流网络实现分子与合成路径协同设计

新药研发中，设计出一个高亲和力的分子只是第一步，更重要的是确保它能够顺利合成。传统的分子生成方法往往只关注到分子结构本身，忽视了后续的合成可行性。这篇文章将为您介绍一项名为3DSynthFlow的方法，它利用Compositional Generative Flows（CGFlow），能够同时生成分子的三维构象和对应的合成路径，真正实现“设计→合成”一体化。

论文名称：《Compositional Flows for 3D Molecule and Synthesis Pathway Co-design》作者：Tony Shen*、Seonghwan Seo*、Ross Irwin、Kieran Didi、Simon Olsson、Woo Youn Kim、Martin Ester

• 现实挑战

在靶向药物设计中，一个分子只有具备足够高的蛋白结合亲和力，才可能展现出良好的生物活性；但如果该分子在实验室里合成难度极高，或者根本无法合成，那么再好的活性也无实用价值。现有多数生成模型虽然能够生成“看起来”很有效的分子结构，但并不能保证最终能在化学实验室里按步骤制备出来。

• 现有方法的局限

经典的扩散模型（Diffusion）或流匹配模型（Flow Matching）可胜任高维连续空间中的分子3D构象建模，但它们只能一次性对整个分子进行建模，并无法灵活地掩盖那些在化学合成上无效的“中间动作”，也就无法在生成过程中实时校验合成路径的合法性。

核心思路：

• 组合结构（Compositional Flow）

将一个分子的合成过程看成一个由若干步反应依次组成的序列。模型从“空白状态”开始，每当生成一个新的反应步骤，就将对应的化学基团添加到分子结构当中，直至完整分子构建完成。抢先移除或添加“无效反应”成为可能，从而保证最终生成的分子具有清晰的合成路线。

• 连续状态（State Flow）

与此同时，每加入一个反应步骤，对应的原子或基团在三维空间中的位置（即分子构象）也会随着时间逐渐“精炼”——从完全随机的噪声状态，通过流匹配（flow matching）或最优传输方式慢慢过渡到实际的3D坐标。这样一来，分子在构成过程中既能保证化学反应路径合法，又能同步优化其与靶蛋白相互作用的三维构象。

• GFlowNets 赋能高效探索

在生成合成路径时，模型会根据预设的目标（如蛋白结合亲和力、分子药物相似性指标等）将每条路径赋予一个奖励（reward）。通过借鉴生成流网络（GFlowNets）的设计，CGFlow 可以在海量可能的反应序列中，有针对性地采样那些高奖励（即更有可能生成高亲和力、易合成分子）的路径。

为了验证 CGFlow 在真实药物设计场景下的有效性，研究团队进一步开发了 3DSynthFlow，将上述框架应用于靶点特异性药物设计。其核心做法包括：

• 分解已知配体

先利用文献与反应规则（Enamine 合成协议）将真实存在的结合配体拆分为多个可合成的片段，并记录它们的反应步骤序列，作为训练时的“示范轨迹”。

• 3D 构象预测（State Flow）

对于任意半合成状态下的分子片段组合，模型都能在给定的蛋白口袋环境中，预测其三维“粗略构象”并随着时间逐渐精炼，直至完成后续片段加入时的全连接构象。Semla 架构（图神经网络）被用来高效地建模蛋白-配体消息传递与特征编码，确保每一步都兼顾“化学合理性”和“生物活性”（如氢键、疏水相互作用等细节）。

• 合成路径采样（Compositional Flow）

在每个固定时间点，模型根据当前半成品分子的3D构象和先前已生成的部分路径，使用 GFlowNet 策略挑选下一个化学反应步骤。例如：先进行“氨基化”（amination），再进行“还原氨基化”（reductive amination），最后执行“胺缩合”（amine condensation），循环迭代，直到依据 Enamine 指南完成两步合成限制。这样既保证了路径的化学可行性，又将每一步与蛋白靶标结合性能关联起来。

• LIT-PCBA 基准测试（15 个蛋白靶点）

在衡量顶级 100 条多样化候选分子的平均 Vina 结合评分时，3DSynthFlow 获得了市场领先的数值（平均约 -10.97 kcal/mol，远优于仅考虑二维合成的 RxnFlow 等方法），同时在采样效率上，比传统 2D 基于合成的生成策略提升了 5.8 倍。

更重要的是，最终获得的分子在 AiZynthFinder 回溯分析中的合成成功率达到 62.2%，大幅超过仅对2D合成建模的基线。

• CrossDocked 数据集验证（口袋条件生成）

当模型面对新的、未见过的蛋白口袋时，3DSynthFlow 依然能够在 不调用额外打分函数 的情况下，生成有效结合构象和可行合成路径。其平均 Vina 结合评分高于 RxnFlow 和多种最新3D扩散模型，且依然保持了 55% 以上的合成成功率，证明了模型在泛化能力和实际可操作性方面的均衡优势。

• 联合建模：首次在一个统一框架下，将“化学合成路径”与“三维构象”两者统一起来，无需后期分步对接。

• 组分式流程：通过将流水线式的流匹配与序列式的 GFlowNet 采样并行运行，实现了从“空白”到“完整分子+路径”一体化生成。

• 高效探索：借助 GFlowNet，在庞大的反应空间中优先寻找高价值（高结合亲和力、易合成）的合成路径，显著加快发现速度。

• 对于制药企业和学术实验室而言，3DSynthFlow 提供了一种“从构思到实验室合成”闭环式的生成工具，大大缩短了药物先导筛选的迭代周期；

• 未来可扩展到更大规模的片段库、更多步的合成流程，甚至纳入生物活性预测等多目标优化；同时，可将更强的三维预测网络（如更大规模的 Equivariant Diffusion 模型）替换进来，进一步提升结合预测精度。

总结：3DSynthFlow 以其“一键式”的合成友好型分子设计思路，为真实世界的靶向药物发现提供了创新思路，也为生成模型在化学生物学领域的应用树立了新标杆。

Compositional Flows for 3D Molecule and Synthesis Pathway Co-design

作者：Tony Shen*、Seonghwan Seo*、Ross Irwin、Kieran Didi、Simon Olsson、Woo Youn Kim、Martin Ester