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T细胞介导的适应性免疫在抵御病原体和多种疾病中发挥关键作用。CD4+ T细胞的激活依赖于主要组织相容性复合物II类（MHC-II）分子对抗原肽段的有效呈递。然而，实验层面识别CD4+ T细胞表位及其与MHC-II的结合特性不仅耗时且成本高昂，主要受限于抗原加工路径的复杂性以及MHC-II分子的高度多态性。近年来，随着液相色谱-质谱联用技术的发展，大规模免疫肽组学数据不断积累，极大丰富了研究者对MHC-II抗原呈递机制的理解。这些被称为“洗脱配体”（eluted ligands, EL）的数据可分为单等位基因（SA）与多等位基因（MA）两类，分别提供精确的单一肽与MHC-II结合信息和更广泛的等位基因覆盖，尤其在HLA-DQ和HLA-DP等此前关注较少的位点上展现出独特价值。已有研究表明，这些分子在自身免疫疾病与器官移植中具有重要临床意义。因此，如何有效整合高质量SA数据与弱标注的MA数据，系统性提升免疫表位预测与免疫原性评估的准确性，已成为推动疫苗研发和个性化免疫治疗亟需突破的关键问题。


2025年7月10日，南京理工大学於东军教授团队与澳大利亚莫纳什大学宋江宁教授团队在Nature Machine Intelligence上联合发表研究论文，题为Self-iterative multiple-instance learning enables the prediction of CD4+ T cell immunogenic epitopes。团队开发了一种名为ImmuScope的深度学习框架，创新性地采用弱监督学习策略，集成了MHC-II抗原呈递预测、免疫表位识别与免疫原性评估三大关键任务，构建了一个多任务协同的智能预测体系。ImmuScope通过引入自迭代多实例学习机制与正锚点三元组损失函数，能够高效整合高置信度的单等位基因肽组学数据与大规模、弱标注的多等位基因肽组学数据，显著提升了CD4+ T细胞免疫原性表位预测的准确性与可解释性。该方法已成功应用于黑色素瘤新抗原的识别以及新冠病毒突变所引发的免疫逃逸机制研究，展现出在疫苗设计与个性化免疫治疗等领域的广阔应用前景。

为解决MHC-II抗原呈递与CD4+ T细胞免疫预测中的核心挑战，研究团队提出了一种名为ImmuScope的深度学习框架（图 1）。该方法创新性地引入自迭代多实例学习机制，结合高质量标签筛选策略，能从弱标注的多等位基因数据中精准挖掘高可信度的pMHC-II结合对，显著拓展了等位基因的覆盖范围。ImmuScope还采用正锚点三元组损失函数挖掘判别性强的MHC-II结合模式，增强了模型的泛化能力与稳定性。依托超60万条免疫肽数据和142种MHC-II等位基因的训练基础，该方法在多个任务上取得领先准确率，全面覆盖从抗原呈递、表位识别到免疫原性评估等关键环节。

图1 ImmuScope模型通过自迭代多实例学习整合单/多等位基因数据，支持多任务免疫预测并应用于黑色素瘤和新冠病毒研究。


此外，ImmuScope还展现出在实际生物医学研究中的广泛应用潜力。研究团队将其成功应用于两个具有重要临床价值的案例（图2, 3）：一是评估黑色素瘤患者新抗原的免疫原性，为个体化肿瘤疫苗的开发提供了精准支持；二是系统分析新冠病毒（SARS-CoV-2）突变表位的免疫识别能力，特别是在奥密克戎等变异株中揭示其可能的免疫逃逸机制。上述成果不仅验证了ImmuScope在不同疾病背景下的适用性，也体现了其在疫苗设计与免疫治疗中的实际转化价值。

图 2 黑色素瘤新抗原和 SARS-CoV-2 表位的免疫原性基准和分析。

图3 奥密克戎（BA.1）的刺突表位结合核心和结构变异的预测分析。


综上所述，ImmuScope是一项结合自迭代多实例学习与三元组损失机制的人工智能算法，能够精准整合大规模免疫肽组数据，实现对CD4+ T细胞抗原呈递与免疫原性的高效预测。未来，研究团队将持续优化ImmuScope的算法架构与应用广度，提升其在复杂免疫响应建模中的表现。随着免疫组学和人工智能技术的不断发展，该模型有望成为连接基础研究与临床实践的重要桥梁，为疫苗研发、肿瘤免疫治疗及重大疾病防控提供强大助力。


南京理工大学於东军课题组博士生申龙晨为该论文的第一作者，南京理工大学计算机学院於东军教授和莫纳什大学生物医学发现研究所宋江宁教授为该论文的共同通讯作者。

参考资料

Shen, LC., Zhang, Y., Wang, Z. et al. Self-iterative multiple-instance learning enables the prediction of CD4+ T cell immunogenic epitopes. Nat Mach Intell (2025). 

https://doi.org/10.1038/s42256-025-01073-z

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