Drug Discov. Today | 理化性质和体外参数预测

本文章对当前AI预测ADME参数进行了详细的总结，主要涵盖以下几个方面的内容：

• pKa的预测

• logD的预测

• 溶解度的预测

• 渗透性的预测

• 代谢稳定性的预测

• 蛋白结合率的预测

这几个方面是PBPK建模中非常重要的理化参数，也是目前大家追求的AI-PBPK方向的一个着手点，通过AI来预测理化参数，进而建立PBPK模型；也可生成PBPK模型，通过模型生成数据，利用数据再和AI结合，从理化参数预测PK数据。

文章很长，有兴趣的朋友可以去阅读原文：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359644625001357?via%3Dihub#ab005。尽量简短来进行分享，通过几个问题梳理整篇文章：

图1. ADME QSAR模型在实际药物发现过程中的作用

药物发现不同阶段，对 ADME 的需求差异巨大。早期在于发现，后期在于精准，所以一个模型不可能从头用到尾。目前对于AI在医药领域的应用也从两方面出发，一个是需求驱动，一个是数据驱动。前者是先确定项目目标，然后去获取针对性的实验数据，根据数据选择最合适的建模方法；后者是先有一大堆数据，想办法建模，再看这个模型能不能用在项目上。

图2. 药物发现中模型构建的驱动因素

所以就会出现有好的模型，可能没有用，也可能出现，有好的数据，没人会建模。在临床前的应用中，很多失败的案例在于“搞AI的”和“搞DMPK的”语言不通，只有做到使得AI从项目需求出发，与实验紧密结合，才能辅助决策。

图3. DMPK 和计算机科学家的知识/技能分布

众多ADME参数中，pKa 和 logD 是最基础的理化性质，也是在 AI 预测中表现最稳定的指标。因为它们受物理定律支配，实验误差较小。

pKa决定分子的电荷状态，影响其在肠道中的溶解度，膜渗透性以及靶点结合等。而logD是衡量分子在水/油之间分配倾向的主要参数，对药物的吸收、分布、代谢影响非常大，大家有过PBPK建模经验便知道，大部分拟合需要调整logP值。

过往pKa的预测方法多依赖于实验数据，传统基于物理化学定律的模型（如量子化学计算、Hansch 方程等），或基于小规模实验数据的线性回归/多元回归。数据集规模较小，在小分子范围内有一定的可用性，但 RMSE 常 > 1.0；化学空间覆盖不足时，外部数据预测性能显著下降。

现今可采用图卷积神经网络大规模建模，通过集成学习结合实验数据混合建模，可使得RMSE<1.0。典型的思路在于利用估算的pKa扩充数据集，提高模型的覆盖率，以及采用GCNN捕捉分子结构-电离性的复杂关系。但估算值虽能扩容数据集，但可能引入系统性偏差，需要高质量外部验证。

对于logD的预测，过往采用QSAR模型以及实验积累的大量logD实验值，可实现在内部化学空间内预测可靠，RMSE<0.4，但外部化学空间适应性差。而现在采用计算值（估算 logD）与实验值结合，实现低成本数据扩充。并引入色谱保留时间等间接实验参数，提高模型信息量。且采用多任务学习框架，将 logD 与相关理化性质（logP、pKa）联合建模。显著提高模型预测能力。

溶解度和渗透性也是一对经常一起出现的名词。溶解度相当于药物进入体内的“入场券”，渗透性更是除了进入体内的入场券外，更是药物发挥作用的“决定因素”。

但不同实验室测出来的溶解度可能相差数十倍，主要是因为实验条件（溶剂、温度、孵育时间）差异将导致数据结果相差很大。DMSO 和 Dried-DMSO 模型在早期药物发现阶段较可靠；FaSSIF 模型在后期阶段预测吸收情况有价值。

在药物研发中，只有未结合的药物才能真正作用于靶点。血浆蛋白结合率（PPB）和未结合分数（fup）直接决定了体内自由药物浓度，影响药效、剂量设计、药物相互作用风险以及安全边际。另一个重要指标是微粒体未结合分数（fu,mic），它与代谢稳定性数据结合后，能更准确地预测体内清除率，因此在早期筛选阶段需求很高。

而PPB数据容易获得（平衡透析 + RED 装置可高通量测定），所以模型多、精度高（大公司内部模型 R 值可达 0.8）。但它更多是提供背景信息，而不是决定是否进入下一轮筛选的关键指标。fu,mic直接关系到 CLint 校正，影响代谢预测的准确性。在药物发现早期，有成千上万化合物需要这个数据，但受实验条件影响大（如微粒体蛋白浓度差异、低于定量限的数据丢失），目前预测模型的稳定性还不够。

药企目前利用大规模内部数据，结合多任务学习（同时建模人类和动物数据）显著提升了 PPB 预测的跨物种适用性；针对高蛋白结合化合物的“专门分类模型”也大幅减少了预测误差放大问题。fu,mic 方面，经典理化参数回归对高脂溶性化合物表现差，新的机器学习模型正在尝试引入更多结构特征和条件变量，但要想达到稳定高精度，仍需更多统一条件的大数据集支撑。

在早期筛选阶段，优先利用 fu,mic 模型，因为它和代谢稳定性结合，能在早期阶段帮助淘汰风险分子。做剂量预测或药效分析时，PPB 模型能提供重要参考，尤其是高蛋白结合化合物时，要用专门模型校正误差。

[1] Handa K, Hirano M, Kageyama M, Bender A. Computational approaches to DMPK: A realistic assessment of current methods and their practical impact. Part I: Physicochemical and in vitro properties. Drug Discov Today. 2025 Aug;30(8):104422. doi: 10.1016/j.drudis.2025.104422                                    . Epub 2025 Jun 30. PMID: 40602659                                     .