Cell | 生成式深度学习驱动的全新抗生素设计

抗菌耐药危机迫切需要具有新结构的抗生素。尽管深度学习方法能够从现有库中识别抗菌化合物，但结构新颖性仍受限。研究人员开发了一种生成式人工智能框架，通过两种方式进行抗生素的全新设计：其一是片段驱动方法，对超过千万级的化学片段进行体外预测并扩展有潜力的片段；其二是完全无约束的分子生成，两者均采用遗传算法和变分自编码器。合成的24个候选化合物中，有7个显示出选择性抗菌活性，其中两个在耐药分离株和小鼠感染模型中表现出显著杀菌作用和新颖作用机制。研究人员进一步验证了两类先导物的结构类似物也具有抗菌活性。本研究展示了一种深度学习引导的生成式抗生素设计平台，为探索未被涉足的化学空间提供了新途径。

耐药细菌感染已成为全球公共卫生危机，每年导致约500万人死亡。淋病奈瑟菌与金黄色葡萄球菌已被列为“紧急”和“严重”威胁。然而，自1980年至2003年，主要制药公司仅开发出五种新抗菌剂，新结构抗生素的匮乏限制了治疗选择。

传统的小分子库虽然被广泛应用于虚拟筛选，但这些库仅覆盖整个药物化学空间的极小部分（约10^11 vs. 理论估算的10^60）。生成式人工智能（Generative AI）能够突破已知化学空间的限制，近年已在抗菌肽和小分子优化中展现潜力。与靶点驱动的方法不同，基于表型的策略通过直接测定细胞水平的活性来发现新分子，从而有望获得多样化的作用机制。研究人员提出，结合片段筛选与生成式模型，可以快速探索化学空间，发掘结构新颖的抗菌分子。

研究人员使用图神经网络（GNN）对超过4500万个化学片段进行预测，筛选出对淋病奈瑟菌或金黄色葡萄球菌具有潜在抗菌活性的片段。通过进一步过滤（去除细胞毒性、PAINS结构、与已知抗生素过于相似的片段），最终获得超过百万个候选片段。验证实验显示，其中部分片段可对应到具有实际抗菌活性的化合物，证明了筛选策略的有效性。

研究人员利用两类生成模型进行分子扩展：

• 遗传算法（F-CReM）：通过合理的化学修饰迭代生成新分子。

• 片段驱动变分自编码器（F-VAE）：从片段出发，在潜在空间中扩展为完整分子。

这两个模型分别生成了数百万个候选分子，经过抗菌预测、合成可行性及结构新颖性筛选后，得到数百个潜在分子。最终合成并验证了两个化合物（NG1与NG2），其中NG1表现出对耐药淋病奈瑟菌的强效和高选择性。

NG1 显示出浓度依赖性的杀菌效果，其机制与临床常用抗生素不同。进一步分析表明，NG1主要通过破坏细菌膜的流动性和完整性来杀死细胞，并可能靶向脂寡糖（LOS）外排系统蛋白 LptA。动物实验显示，在小鼠阴道感染模型中，NG1 能显著降低淋病奈瑟菌负荷，且耐受性良好。结构类似物的合成与测试也表明，片段 F1 衍生的分子系列具有进一步优化潜力。

研究人员同样利用片段筛选与生成模型设计了活性化合物。一个关键片段（F2）被发现可生成具有选择性抗菌作用的化合物 EN1。虽然基于F2的进一步分子设计存在可合成性挑战，但实验验证表明该片段确实是抗菌分子的有价值起点。

为了验证方法的通用性，研究人员还采用无片段输入的生成方式（JT-VAE 与 CReM），共生成近3000万分子。经筛选与合成，得到6个具有抗菌活性的候选物（DN1–DN6），其中DN1表现最为突出，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）及淋病奈瑟菌均有效。DN1的作用机制涉及膜流动性的改变和膜损伤，并在小鼠皮肤感染模型中显示出良好的治疗效果。结构-活性关系研究进一步揭示了该系列分子可通过氮杂环及取代基修饰获得更强的效力。

研究人员展示了一种结合 片段筛选与生成式深度学习 的新型抗生素设计策略。与依赖已知化学库的传统方法相比，该方法能够探索更广阔的化学空间，发现具有全新骨架与作用机制的抗菌化合物。研究中获得的 NG1 与 DN1 分别代表两类新颖的结构系列，均展现出良好的体内外抗菌效果和可优化潜力。

此外，片段驱动与完全无约束的生成方式各有优势：前者提供了可合成性和可控性，后者则带来更大的化学多样性。未来，结合多目标优化（如同时考虑抗菌活性、合成可行性、低毒性及药代动力学特性）将进一步推动生成式AI在抗生素研发中的应用。

这一研究不仅证明了生成式AI在抗菌药物设计中的可行性，还为探索未被涉足的化学空间提供了强大工具，有望应对全球抗生素耐药危机。

Krishnan et al., A generative deep learning approach to de novo antibiotic design, Cell (2025).

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.07.033