Drug Discov Today｜将AI与定量系统药理学相结合，革新药物发现

定量系统药理学(Quantitative Systems Pharmacology,QSP)为整合多种生物学、生理学和药理学数据提供了机制性框架，以预测药物相互作用和临床结果。人工智能的最新进展有望通过提升模型生成、参数估计以及预测能力来变革QSP。由AI驱动的数据库和基于云的平台可能会支持QSP模型开发，并推动“QSP即服务”(QSPaaS)的实现。然而，计算复杂度高、高维性、可解释性、数据整合以及监管认可等挑战依然存在。

2025年8月6日，爱丁堡大学、MMWR LTD以及InSysBio的研究人员在《Drug Discovery Today》上发表题为《Revolutionizing drug discovery:Integrating artificial intelligence with quantitative systems pharmacology》的综述文章。

QSP日益被视为现代药物开发中不可或缺的工具，能够为复杂生物系统与网络中的药物相互作用提供机制性见解。具体而言，QSP模型的应用主要集中在药物开发的早期阶段(Ⅰ期和Ⅱ期)。QSP通过对靶点/受体占有率(target/RO)的描述、机制性剂量-反应模拟、首次人体试验(FIH)及推荐Ⅱ期剂量(RP2D)的选择，以及自适应试验设计，提升了早期临床试验的质量与效率。在中枢神经系统(CNS)疾病领域的应用表明，QSP能够为跨越血脑屏障的药物靶向策略以及受体特异性动力学提供基于模型的决策支持。

传统QSP模型采用数学框架，包括微分方程系统、基于主体的模拟以及逻辑网络表示等，用于整合生物学数据并预测治疗反应、不良反应以及最佳给药方案。尽管这些方法具有重要价值，但由于模型开发和参数估计所需的复杂性和高计算强度，它们仍面临显著挑战。近年来，人工智能(AI)尤其是机器学习(ML)、深度神经网络(DNNs)以及大型语言模型(LLMs)的发展，为传统QSP方法提供了变革性的提升。DNNs通过优化参数估计、处理多尺度生物数据并整合大型数据集，提高了QSP模型的准确性。像BioGPT和BioBERT这样的大语言模型正在革新生物医学知识提取，它们能够自动化文献挖掘、识别生物通路并优化药物开发假设。这些AI驱动的技术实现了数据处理自动化、参数提取优化，并能够快速模拟复杂生物行为，从而显著提升模型的可扩展性、准确性和临床相关性。

在本综述中，作者重点介绍了AI方法在QSP工作流程中的整合，特别关注其在生成稳健、可扩展且可转化为临床应用模型方面的潜力。探讨了这些创新如何加速药物发现进程并降低相关开发成本。

药理学建模中的一个关键挑战是如何捕捉患者群体中存在的显著异质性，这种差异会影响治疗效果和不良事件风险。AI为解决这一问题提供了强有力的工具。基于AI的聚类与分类方法可将患者数据分为具有不同反应特征的亚群，从而帮助识别响应者与非响应者，并指导个性化治疗策略。在早期临床试验中，模拟异质性患者群体尤为重要，因为理解个体差异对于优化给药方案和预测不良事件至关重要。

虚拟患者群体与数字孪生的区分。(1)虚拟患者群体：通过计算机生成的模拟个体群体，反映人体生理、疾病进程和药物反应的差异，这些差异是通过在合理范围内调整关键生物学参数来实现的。虚拟患者用于探索治疗结果、优化给药方案以及支持临床试验设计。基于AI的方法，尤其是GANs和基于流的模型，已成功用于生成这些虚拟队列，使得在不同情景下能够稳健地模拟临床试验结果。(2)数字孪生：是从统计学队列演进而来的概念，代表针对特定个体生理状态的动态计算复制体。数字孪生整合患者特异性数据，以实时模拟个体化疾病轨迹，并预测个性化药物反应。

将AI整合到QSP建模中，已经显著提升了药物发现流程与临床试验设计的效率。结合AI增强的QSP模型的计算虚拟试验模拟，已被用于在昂贵且耗时的临床研究之前预测新型治疗化合物的疗效与安全性。例如，在免疫肿瘤学领域，ML常用于从多组学数据中识别生物标志物。这些生物标志物可用于在QSP模型中对虚拟患者队列进行分层，从而指导最优治疗组合与给药策略的选择(图1)。

图1 整合AI到QSP模型的工作流

检索增强生成(Retrieval-Augmented Generation, RAG)是一种AI框架，将LLMs的能力与外部知识检索系统相结合，以生成更精准且符合上下文的回答。将RAG整合到QSP中可以帮助研究人员提升模型开发质量、改进决策流程，并推动个性化医疗的实施。RAG能够动态访问最新的科学文献、数据库和临床指南，使QSP模型持续获取最新研究成果。通过整合多样化的数据源，这种方法有助于验证和优化机制模型，从而提升QSP仿真的稳健性与可靠性。利用患者特异性数据与实时信息检索，基于RAG增强的QSP模型能够模拟个体化的治疗反应。这一方法支持数字孪生(DTs)的构建，即反映特定患者生理状态的计算模型，用于预测治疗结果并优化治疗策略。将RAG整合进QSP框架，还有助于识别潜在药物靶点、理解复杂生物通路以及预测不良反应。这种综合方法在药物开发全过程，从靶点识别到临床试验设计中提升决策的科学性与效率。

尽管RAG与QSP的整合具有显著优势，但仍存在挑战，包括数据质量保证、计算复杂性管理以及监管方面的考量。未来研究应重点关注制定RAG在QSP中实施的标准化协议，并探索其在不同治疗领域中的应用。

首要问题之一是DNNs等复杂机器学习模型常被视为“黑箱”，其内部机理难以解释，而机制可解释性正是QSP的核心特征。为提升可解释性，研究者引入了SHapley Additive exPlanations(SHAP)等解释工具，并探索mechanistic-ML混合模型的构建，这些方法在保持预测精度的同时，提升了模型透明度。

另一大挑战是如何保证多源数据的质量与一致性。实验数据中的不准确性或偏差可能在AI驱动的模型中被放大，从而导致预测结果不可靠。此外，基因组学、蛋白质组学、临床和影像等多模态数据的整合，仍需依赖尚在发展的复杂预处理、标准化和数据融合策略。

监管挑战同样不可忽视。尽管QSP模型在监管领域的接受度逐渐提升，但引入AI组件的模型必须经过严格的有效性与可靠性验证，才能在临床研发决策中获得认可。美国FDA等监管机构尤其关注AI生成模型的可解释性、数据质量与偏差问题，并强调制定明确的验证标准以确保患者安全与模型稳健性。与此同时，QSP模型出版的标准化协议也在制定中，以解决可重复性问题。

展望未来，AI与QSP的整合有望随着计算能力的提升、更丰富的数据库以及更先进的机器学习算法而不断发展。一个重要趋势是构建数字孪生平台，将机制性QSP模型与患者特异性数据结合，用于模拟个体化的疾病进程并预测个性化的药物反应。这类虚拟患者模型能够支持精准医疗中的实时临床决策，并为基于持续模型更新的自适应临床试验设计提供可能。

强化学习和元学习方法同样具有潜力，它们可以通过模拟环境-患者交互，不断优化治疗策略并动态调整给药方案。同时，可解释人工智能技术的进步将有助于弥合高性能预测与机制理解之间的差距，确保AI增强的QSP模型在临床应用中既精准又透明。

此外，学术界、产业界与监管机构的跨领域协作正推动标准化QSP建模流程的建立，并将AI组件纳入其中，从而加快从临床前研究到虚拟临床试验的学习周期，最终改善患者治疗结局。在这一协作生态中，配备版本控制与符合FAIR原则的数据集的模型共享平台与存储库，将在确保AI驱动的研究成果能够快速传播与验证方面发挥关键作用。