Nat. Commun. | 引导等变扩散驱动的靶标感知三维分子生成

现有的分子生成模型在结构基础的药物设计中常常忽视结构合理性和药物样性质，因而生成不真实的三维分子。研究人员提出了 DiffGui，一种靶点条件的 E(3)-等变扩散模型，通过引入化学键扩散和性质引导来解决这些问题。原子扩散与化学键扩散的结合能够显式建模两者的相互依赖，从而同时生成原子和键。性质引导则在训练和采样过程中纳入结合亲和力与药物样性质。大量实验表明，DiffGui 在生成具有高结合亲和力、合理化学结构和理想性质的分子方面优于现有方法。消融实验进一步验证了化学键扩散和性质引导模块的重要性。DiffGui 在新药设计与先导化合物优化中均展现出卓越表现，并在实验室实验中获得验证。

药物发现对人类健康、社会进步和经济发展至关重要，但创新药物的研发充满挑战和不确定性，通常需要长达十年的周期和巨额成本。先导化合物的发现被认为是药物研发过程中最关键的步骤。传统方法依赖偶然性，难以保证可重复性。随着分子生物学、结构生物学、组合化学及人工智能的发展，药物研发正从随机试错转向理性设计，大幅提高了成功率与效率。

理性药物设计主要包括基于配体的设计和基于结构的设计。前者适用于目标蛋白结构未知的情况，而后者则通过考虑药物-靶点分子层面的相互作用来生成配体，被认为更为有效。虚拟筛选和分子生成是其中的两大核心策略。近年来，几何深度学习推动了基于蛋白口袋的三维分子生成方法的发展，但已有模型往往存在结构扭曲、缺乏药物样性质等问题。研究人员因此提出了新的扩散模型框架 DiffGui，以在分子生成过程中同时兼顾结构合理性与药物属性。

DiffGui 是一种非自回归的目标感知分子生成模型，基于等变扩散框架构建。它在前向过程中对原子与化学键分别注入噪声，并在反向生成过程中结合分子性质（如结合亲和力、QED、合成可行性、LogP 和极性表面积）进行引导。该设计既解决了原子与化学键间的一致性问题，也通过性质约束提升了分子的药物样特征。

通过 Jensen-Shannon 散度和 RMSD 进行评估，DiffGui 生成的分子在亚结构分布和整体几何上均更接近真实配体。与现有模型相比，DiffGui 在 PDBbind 数据集上表现最佳，并在 CrossDocked 数据集上具有良好的泛化能力。其生成分子展现出更高的结构合理性和几何一致性。

在基本分子指标上，DiffGui 在原子稳定性、分子稳定性、有效性和新颖性等方面优于对比模型。它生成的分子不仅保持了关键结合位点的相互作用，还展现出更高的结合亲和力与药物样性质。在 Vina 打分、QED、SA、LogP 和 TPSA 等指标上，DiffGui 也表现突出，能够生成既紧密结合又具有较好药代动力学潜力的候选分子。

研究人员移除了化学键扩散和性质引导模块，结果表明两者均对模型性能至关重要。去除其中任何一部分都会显著降低分子结构质量与药物样性质，进一步验证了这两大模块的协同作用。

在多个蛋白靶点上，DiffGui 能生成与参考配体相似或更优的结合模式和分子性质。与现有方法相比，其生成的分子具有更合理的化学结构和更紧密的结合模式。研究人员还展示了通过片段扩展与骨架跃迁实现的先导优化，结果显示生成的分子在结合力与药物样性质上均有所提升。湿实验进一步验证了 DiffGui 的有效性，例如在 RSK4 与 DHODH 等靶点上生成的化合物展现出较强的抑制活性。

在 KRASG12D 及其突变体上的实验表明，DiffGui 对口袋环境的细微变化十分敏感，能够生成针对不同突变状态的差异化分子。这说明其不仅能捕捉蛋白-配体复合物的几何约束，还具备在复杂环境下的泛化能力。

生成能够在蛋白口袋中稳定结合的三维分子是药物设计中的重大挑战。研究人员提出的 DiffGui 模型通过整合化学键扩散和性质引导，能够同时生成原子与键，并在保证结构合理性的同时，赋予分子期望的药物属性。

实验结果表明，DiffGui 在多个数据集上均达到或接近最新水平，并在分子质量、药物样性质及多样性方面表现优越。它不仅能够生成新颖多样的候选分子，还能通过片段扩展和骨架跃迁实现先导优化，并在湿实验中得到验证。对突变靶点的研究进一步显示其对蛋白口袋环境变化的敏感性和适应性。

未来，研究人员计划基于片段的分子生成方法，并探索更复杂的噪声调度与引导策略，以进一步提升模型性能。同时，研究人员将更深入地考虑药代动力学、毒性及代谢等关键分子特性，推动人工智能在药物发现与开发中的应用。

Hu, Q., Sun, C., He, H. et al. Target-aware 3D molecular generation based on guided equivariant diffusion. Nat Commun 16, 7928 (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41467-025-63245-0