Nat. Commun. | 转录组驱动的扩散模型揭示细胞形态在扰动下的变化

在单细胞生物学领域，研究和预测细胞在遗传或药物扰动下的状态是具有挑战性且极具意义的方向。细胞状态的变化可能体现在基因表达、蛋白质组、代谢状态以及形态等多个方面。其中，形态学分析因其在药物再利用、活性预测及 MOA 识别中的应用而受到广泛关注。

然而，化合物与基因的数量庞大，使得对所有扰动进行实验性形态学分析几乎不可行。因此，开发能够在计算机中模拟扰动形态响应的方法成为重要课题。现有方法在预测精度与泛化性方面仍存在不足，尤其在处理未见扰动时表现有限。为此，研究人员提出了结合转录组条件的扩散模型 MorphDiff，以更好地捕捉扰动与细胞形态之间的关联。

MorphDiff 将 L1000 转录组数据映射到细胞形态图像，基于潜空间扩散框架构建。其核心包括：

• 形态学变分自编码器（MVAE）：将高维多通道细胞图像压缩到低维潜表示。

• 潜空间扩散模型（LDM）：在转录组条件下学习从噪声恢复潜在表征，从而生成细胞形态。

MorphDiff 可在两种模式下应用：

• G2I：基于基因表达生成扰动形态。

• I2I：结合扰动转录组与对照形态生成扰动后的形态。

这使得模型不仅能生成新扰动下的形态，还能模拟对照到扰动的连续过渡。

研究人员在 JUMP 遗传扰动数据集上，将 MorphDiff 与多种基线方法（IMPA、MorphNet、GAN 类方法等）比较。结果显示：

• MorphDiff 生成的图像在视觉质量、细节和多样性上更接近真实形态。

• 在多种定量指标（FID、CMMD、IS、密度、覆盖率等）上，MorphDiff 的两个模式均优于基线。

• 在形态特征层面，MorphDiff 的预测结果与真实扰动形态显著一致，能够捕捉基因表达与形态特征之间的相关性。

研究人员在 CDRP 和 LINCS 药物数据集上测试 MorphDiff。结果表明：

• MorphDiff 在图像质量和多样性指标上全面超越基线。

• 在 CellProfiler 特征层面，MorphDiff 更准确地预测了药物处理引起的显著形态学变化。

• DeepProfiler 嵌入分析表明，MorphDiff 能够捕捉不同药物特异性的形态差异，显示其在药物筛选中的潜力。

研究人员进一步验证了 MorphDiff 在药物发现中的应用：

• 在靶点层面，MorphDiff 生成的扰动形态与真实情况一致，能够捕捉靶点相关的多样性。

• 在 MOA 检索任务中，MorphDiff 显著优于基线方法和单纯基因表达分析，准确率提升 16.9% 和 8.0%。

• 更重要的是，MorphDiff 能识别 结构不相似但 MOA 相同的药物，说明细胞形态包含互补信息，有助于发现新型候选药物。

MorphDiff 展示了基于转录组条件预测细胞扰动形态的能力，在多个大规模数据集上的表现优于现有方法。该方法能够：

• 建立基因表达与细胞形态之间的联系；

• 在遗传和药物扰动下准确预测细胞形态；

• 支持 MOA 检索与药物发现。

研究人员指出：

• MorphDiff 的两种模式（G2I、I2I）各有优势，I2I 模式依赖对照图像，结果受输入质量影响更大；

• 当前模型未显式编码时间点和浓度信息，未来若有高质量数据可进一步扩展；

• 对未见扰动的预测仍面临挑战，尤其是与训练数据差异较大的情况；

• 未来可通过引入多模态条件（文本描述、药物结构、染色质可及性等）提升模型泛化性。

最后，研究人员强调，随着大规模表型数据和生成式 AI 的快速发展，类似 MorphDiff 的方法将进一步提高细胞形态预测的精度，并推动表型药物发现进程。

Wang, X., Fan, Y., Guo, Y. et al. Prediction of cellular morphology changes under perturbations with a transcriptome-guided diffusion model. Nat Commun 16, 8210 (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41467-025-63478-z