NeurIPS 2025 | UniZyme：融合活性位点知识的统一蛋白酶切位点预测模型

我们来自TAILab（Trust & Application AI Lab），隶属于香港科技大学（广州）AI Thrust，由戴恩炎（EnyanDai）教授带领。团队聚焦于可解释性、可靠性以及AI在实际应用场景中的落地，涵盖图神经网络攻击与防御、可信图学习、多模态AI等方向。TAILab近年来积极探索AI驱动的分子建模、蛋白质结构表征和功能预测等前沿方向。

蛋白酶切是蛋白质加工、信号转导、免疫反应等中枢环节。实验测定切割位点（质谱、肽段实验）成本高、覆盖低；而数据库（如MEROPS）对酶的覆盖有限。目前已经有了很多对于酶切位点预测的工具，但这些工具往往局限于对单一酶类进行切割预测，并且难以泛化。本文核心问题：如何在多酶统一建模下，利用活性位点知识提升切割位点预测的准确性并泛化到未见酶？

• 生化先验酶编码器：将局部能量挫折（Frustration，基于AWSEM势能）与三维距离编码为注意力偏置，让注意力更关注“功能相关”的局部区域。

• 活性位点辅助任务：以活性位点预测作为辅助任务进行大规模预训练，并在主任务联合优化，提高酶的功能表征。

• 活性位点感知池化（ActiveSite-AwarePooling）：用预测到的活性位点概率，学习池化权重，让酶全局表征更聚焦催化相关残基。

• 子序列局部判别：模拟真实切割窗口（~31aa），将局部底物表示与酶表示拼接判别是否发生切割。

模型首先通过生化先验酶编码器，把酶的结构输入结合局部能量挫折与三维距离矩阵，作为注意力偏置来突出功能相关区域。接着，模型在酶侧引入活性位点预测辅助任务，并利用活性位点感知池化聚焦关键残基，从而得到更精准的酶全局表征。底物则通过独立的编码器建模，最后与酶表征拼接，在联合优化的监督下完成切割位点预测。这种设计将活性位点知识显式融入表示学习，使得模型在跨酶统一建模与零样本泛化上具备优势。

在监督设定下，UniZyme在大部分家族的PR-AUC提升10–30个百分点。

在零样本设定下，UniZyme的优势更明显，例如在C01.060家族中，UniZyme达到84.3%，而ReactZyme仅有62.7%，ClipZyme更低只有59.2%。

展示了所有69个Supervised和23个Zero-shot酶类的PR-AUC(%)分布。

可以看到UniZyme几乎在所有家族中保持领先，尤其是中高难度的酶族，曲线整体更平稳。传统方法（DeepDigest、DeepCleave、ProsperousPlus等）在大多数家族的PR-AUC接近零，表明难以跨家族保持良好表现。ReactZyme/ClipZyme的表现比传统模型好，但仍明显低于UniZyme，凸显活性位点先验与统一建模的价值。

UniZyme在HIV-1酶上的案例预测。

左图(P62157)是一个有已知切割位点的底物，模型在阈值0.5下准确预测了全部4个切割位点（红色高亮），准确率100%。右图(P00698)是一个没有已知标注的底物，UniZyme依然给出了若干高置信度的切割位点预测，为后续实验验证或药物设计提供了候选信息。这一结果说明，UniZyme不仅能在已有标注的情况下表现出色，还能在无标注的新底物中提供位点提示，展现出在新靶点探索和药物研发中的潜力。

UniZyme提出了一种统一的酶切位点预测框架，通过引入生化先验（局部能量挫折、三维距离）与活性位点知识，显著提升了模型在监督设定和零样本设定下的表现。与传统的单酶预测方法相比，UniZyme在跨家族任务上展现了更强的稳健性与泛化能力，并且在HIV-1等案例中证明了其在未见酶和无标注底物上依然能提供可靠预测。

未来，UniZyme及类似方法可以在以下几个方向进一步发展：

• 结构依赖的缓解：当前模型仍依赖高质量结构预测，未来可融合分子动力学（MD）模拟或构象集合建模，更好捕捉动态结构信息。

• 跨类型扩展：现阶段聚焦于蛋白水解酶，未来可扩展至更多酶类与不同反应类型，推动更广泛的蛋白功能预测。

• 机制可解释性：通过进一步结合活性位点解释性分析与实验验证，可提升模型在生物研究与药物设计中的可信度。

• 临床与药物应用：结合UniZyme的预测能力，可在靶点挖掘、抑制剂设计、抗病毒/抗肿瘤药物开发中提供有力支持，加速AI在药物发现与精准医学领域的落地。

此外，UniZyme已经整合到Protap这一全新蛋白质建模基准中。 Protap覆盖了五大应用场景：其中包括两类专业化任务（蛋白酶催化的切割位点预测、基于PROTAC的靶向蛋白降解）以及三类通用任务（蛋白–配体相互作用预测、蛋白功能预测、突变效应预测）。这一整合不仅验证了UniZyme在酶切预测任务中的优势，也为其在更广泛的下游应用中提供了标准化评测平台。随着Protap基准的不断扩展，UniZyme有望进一步与更多通用预训练模型和领域特定模型进行系统比较，从而推动蛋白质基础模型与应用模型的协同发展。

https://github.com/Ao-LiChen/UniZyme/tree/master

https://arxiv.org/abs/2502.06914

Li, Chenao, Shuo Yan, and Enyan Dai. "UniZyme: A Unified Protein Cleavage Site Predictor Enhanced with Enzyme Active-Site Knowledge." (2025).