PK-Sim学习笔记

过去二十年，临床药理与定量药理的核心使命始终围绕一个问题展开：如何在人体试验之前，尽可能准确地预测药物在真实患者中的疗效与安全性。

从 PPK到PBPK 到 QSP，从 MIDD 到 in silico trial，临床药理人员不断引入更复杂的模型、更丰富的数据，但现实并不总是理想，许多在模型中“看起来正确”的决策，最终仍然倒在了临床阶段。

最近，两篇具有代表性的综述工作从不同维度给出了一个高度一致的信号：问题并不在于模型不够复杂，而在于我们是否真正把药物“放进了人体系统中去评估”。

一篇文章从“因果性疾病模型、虚拟患者和数字孪生”的角度，讨论了 in silico 临床试验如何重塑药物研发决策[1]；另一篇则提出“可编程虚拟人”的概念，试图在虚拟人体内端到端评估从未出现过的新分子[2]。

本推文将结合这两项工作，总结简要阐述下目前AI推动虚拟人群的建立及应用情况。

因果疾病模型

随着大规模患者多组学数据的积累，慢性和复杂疾病的计算建模取得了显著进展。研究人员通过整合遗传、转录、蛋白、代谢及免疫表型等多维数据，并结合临床信息，对疾病进行系统性刻画。

疾病建模主要带来两方面价值：

  • 揭示疾病异质性：将患者划分为具有共同病理机制的亚群；

  • 识别关键致病通路与治疗靶点：明确在特定患者亚群中被异常调控的分子网络。

人工智能被引入模型计算极大的加速了整个工作的进程。在前期基础上，AI用于评估每一个异常基因或蛋白对整个疾病系统的影响强度，最终构建出以“主调控因子”为核心的因果性疾病互作网络。通过对该网络进行计算扰动，可以在理论上模拟药物作用于特定靶点后的整体生物学效应，并为联合治疗策略提供线索。

AI强化的QSP模型

定量系统药理学（QSP）通过机制模型整合疾病生物过程与药物的药代动力学和药效学信息，在药物发现和开发中被广泛应用。QSP 在早期研发阶段可用于靶点和生物标志物筛选，在后期则可用于预测不同给药方案下的临床反应。

研究人员指出，QSP 模型的构建和验证过程复杂，对生物学、药理学和计算建模能力要求较高，但其方法学已逐步获得监管机构认可。

近年来，人工智能显著增强了 QSP 模型的能力，具体体现在：

  • 更高效地整合多来源、多模态数据；

  • 自动化模型构建、参数估计和协变量筛选；

  • 构建大规模虚拟患者群体，用于模拟人群异质性。

此外，研究人员认为，自上而下的机制模型与自下而上的智能体模型具有互补性，二者结合有助于在细胞、组织和整体层面更真实地模拟药物作用过程。

这个前段时间在PSP上也发表了一篇AI-QSP的Tutorial [3]，感兴趣的也可以去阅读学习下(QSP-Copilot: An Al-Augmented Platform for AcceleratingQuantitative Systems Pharmacology Model Development)。

虚拟患者与数字孪生

虚拟患者是通过整合多个真实患者数据构建的计算模型，能够在不涉及隐私风险的前提下反映疾病的真实复杂性。这类模型已被用于构建虚拟对照组，特别适用于病程高度可预测或伦理上难以设置安慰剂对照的疾病。

数字孪生最初源于工程领域，在医学中通常用于模拟特定器官或组织，结合高分辨率医学影像和物理特性，生成患者特异性的模型。数字孪生可用于开展现实中难以实施或风险较高的“虚拟实验”，并已在部分医疗器械评估中取得成功。

研究人员强调，无论是虚拟患者还是数字孪生，其可信度均依赖于严格的模型验证，包括：

  • 模型假设与结构的透明性；

  • 与真实临床研究结果的一致性验证；

  • 对目标患者人群特征的充分刻画。

此外，基于虚拟患者或历史数据构建的“外部对照组”正在成为替代传统对照的重要补充手段，尤其适用于伦理限制较高的研究场景。

所以今年11月纽约大学写了一篇新的综述，提出需要一种全新的虚拟人体模型：不仅能模拟已知药物，还能预测从未出现过的新分子在人体中的生理效应，并支持反向设计以恢复健康状态。

可编辑的虚拟人（PVH）

1. 什么是可编辑的虚拟人？

PVH 被定义为一种能够在人体生理学框架下，端到端模拟新分子从给药到临床结局全过程的计算平台。与传统线性药物研发流程不同，PVH 直接以患者层面的疗效与安全性为优化目标，从而在理论上消除靶点发现、先导优化、动物实验与临床试验之间的层层转化损失。

研究人员将这一过程类比为生成式 AI：以“疾病状态的虚拟人体”和“健康参考人体”为输入提示，反向生成能够将疾病状态推回健康状态的分子。

其提出的原因主要是：数字孪生模型虽被提出用于模拟人体中药物行为，服务于临床试验设计与个体化用药。但这类模型严重依赖已有临床或真实世界数据，对于全新的化学实体而言，缺乏必要的参数与先验信息，难以在药物发现早期发挥作用。

两者对比如下：

 PVH的工作流以及应用

传统药物发现模式在面对复杂疾病时已显现明显瓶颈，而可编程虚拟人代表了一种潜在的范式转变：从以中间指标为导向，转向以人体整体生理结局为核心目标。

其应用场景如下：

1. 模拟未知分子在人体中的命运

PVH 的核心任务之一，是预测新分子的药代动力学与药效学行为。

  • 传统 PBPK 和定量系统药理模型基于微分方程，依赖明确的参数，难以泛化到未知分子；

  • 通过将机器学习与 PBPK、QSP 结合，可提升对新化学结构的预测能力；

  • 物理信息神经网络等方法，通过引入生物物理约束，在数据稀缺条件下提升泛化性与可解释性。

在分子层面，PVH 还需预测新化合物与全基因组蛋白的结合行为，包括结合构象、动力学特征以及功能选择性，从而更真实地反映药物在体内的多靶点效应。

2. 多层级细胞状态建模

PVH 必须能够在不同遗传与环境背景下，准确模拟细胞对分子扰动的响应。单细胞组学技术的发展，使得从 DNA、RNA、蛋白、代谢物到细胞表型的多层级刻画成为可能。

研究人员指出，单一组学只能反映局部信息，必须通过多模态深度学习将不同层级的数据整合为统一表示，以模拟生物信息在不同层级之间的传递过程，从而预测基因—环境—表型关系。

3. 多器官与系统层面的整合

人体是一个高度耦合的多器官系统，局部异常可通过复杂网络影响全身功能。PVH 通过整合空间组学、多器官模型和细胞间通信机制，能够模拟疾病在不同器官间的相互作用，为理解复杂疾病提供系统性视角。

4. 预测新扰动下的临床反应

通过扰动功能基因组学、图像型表型分析以及微生理系统数据，PVH 可以学习“扰动—响应”关系，并推断未知药物在人体中的潜在临床效应。

研究人员强调，尽管这些数据并非直接来源于患者，但结合 PBPK、多组学和生成式 AI 技术，有望在一定程度上弥合模型系统与人体之间的转化差距。

参考资料

[1]  Moingeon P, Chenel M, Rousseau C, Voisin E, Guedj M. Virtual patients, digital twins and causal disease models: Paving the ground for in silico clinical trials. Drug Discov Today. 2023 Jul;28(7):103605. doi: 10.1016/j.drudis.2023.103605                                                                                          

[2] Wu Y, Bourne PE, Xie L. AI-powered programmable virtual humans toward human physiologically-based drug discovery. Drug Discov Today. 2025 Nov;30(11):104497. doi: 10.1016/j.drudis.2025.104497                                                                                                 

[3] Saini A, Farnoud A. QSP-Copilot: An AI-Augmented Platform for Accelerating Quantitative Systems Pharmacology Model Development. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2025 Nov;14(11):1775-1786. doi: 10.1002/psp4.70127                                                                                                                                                

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