Trends in Pharmacological Sciences 特刊 | 推进药物发现

充满挑战的时代与药物发现的可行途径

本届美国政府拟削减美国国立卫生研究院预算，这给美国学术界和小型生物制药公司的药物研发工作带来了巨大风险。但即使在这种充满挑战的环境下，也有一些可行的策略能确保科学的持续进步。来自Collaborations Pharmaceuticals公司的Sean Ekins和约翰·霍普金斯大学医学院的Barbara S. Slusher发表Science & Society短评，重点介绍了几种方法，包括利用人工智能的力量、实现资金来源多样化、加速商业化和许可、促进新的全球合作以及加强公众的科学参与。

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采纳CLEAR原则，确保研究方法和数据透明度

研究论文的核心原则是准确描述所做实验。但实验设计和方法的重要方面有时会被遗漏，导致无法进行正确的解释和后续研究。为了纠正这种情况，来自新西兰奥塔哥大学（University of Otago）的Debbie L. Hay团队发表Forum短评，敦促研究人员在报告研究时采用CLEAR原则（Clarity清晰，Evaluation评估，Assessment考核，Rigour严谨）。

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荧光 RNA：药物发现的新机遇

荧光 RNA（fluorescent RNA, FR）是荧光蛋白（fluorescent protein, FP）的RNA模拟物，已成为一种很有前景的方法，可标记RNA并研究其复杂时空动态和生物功能。此外，FR衍生的生物传感器（FR-derived biosensor, FRB）也为从小分子、核酸、蛋白质到各种病原体等多种靶标的即时检测提供了有用的工具。但FR和FRB能否以及如何加速药物发现，尚不明确。来自华东理工大学的陈显军和杨弋团队发表Review综述，简要总结了FR和FRB技术的最新进展，并重点介绍了最近的研究成果，这些成果展示了如何在RNA和小分子药物发现的不同阶段使用 FR和FRB。此外，研究人员还讨论了当前技术的局限性以及向前发展的潜在途径。

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基于质谱的膜蛋白药理学策略

膜蛋白对细胞生理至关重要，美国食品药物监督管理局批准的所有药物中，有一半的靶标都是膜蛋白。但膜蛋白的疏水性和低丰度使其难以大规模表达和纯化，给药物发现带来了挑战。尽管存在这些问题，但质谱法使得更高通量的配体筛选流程成为可能，简化了膜蛋白靶点和可配体位点的鉴定，并可直接分析药物在原生环境中的结合情况。来自斯坦福大学的Dina Schuster团队发表Review综述，重点介绍了基于质谱的新兴策略、调整后的工作流程以及不同质谱领域的新技术进展，包括亲和力选择、基于探针和无探针的化学蛋白质组学以及原生质谱，它们共同拓展了我们在药物发现、靶点解构和机理表征方面的膜蛋白研究能力。

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阐明 A 类GPCR的偏向性信号转导

当配体选择性地激活G蛋白或β-抑制蛋白时，G 蛋白偶联受体（G protein–coupled receptor, GPCR）就会产生偏向性信号传导，从而在提供治疗潜力的同时，带来较少的副作用。在A类GPCR（包含约三分之一上市药物的靶点）中，这种选择性的结构基础仍不明确。在生物发光共振能量转移和 NanoLuc 二元技术（NanoLuc Binary Technology）等实时功能分析的支持下，最近的冷冻电镜研究揭示了不同配体结合模式如何重塑受体构象，从而有利于特定的信号转导蛋白的募集。结合结构和功能洞见可以绘制出亚型特异性和组织特异性信号转导图谱。来自美国威斯康星医学院（Medical College of Wisconsin ）的Lan Zhu和Wei Liu团队发表Review综述，回顾了偏向性转导的关键机制，包括分子微开关转换、细胞内界面重塑和异构调节，并为提高疗效和减少脱靶效应的通路选择性GPCR靶向疗法提供了机理基础。

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人工智能在ADC药物开发中的应用

抗体药物偶联物（antibody–drug conjugate, ADC）为癌症靶向治疗提供了一种前景广阔的方法。但设计的组合复杂性，毒性和副作用，以及不同适应症的临床疗效差异，都制约着研究的进展。有效的ADC需要抗体、连接子和有效载荷的合理匹配，以实现循环稳定性和肿瘤特异性释放，这使得ADC药物开发费时费钱。人工智能正在将ADC药物开发从经验性试错转向数据驱动的闭环工程。通过整合ADC成分的（抗体）序列、结构和分子动力学特征，人工智能模型可以加速靶点选择、偶联物优化和患者反应预测。来自四川大学的王誉熹（Yuxi Wang）和李为民（Weimin Li）团队发表Review综述，总结了人工智能驱动的ADC药物开发在临床前和临床阶段的进展，重点介绍了具有代表性的案例研究和行业平台，并展望了人工智能驱动的下一代ADC药物机遇。

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致幻剂药物的ABC框架：药物发现的临床前路线图

人们对开发治疗精神疾病的“类致幻剂药物”（psychedelic-inspired drugs）越来越感兴趣。但识别具有理想受体选择性和真正疗效的下一代致幻剂类似物，仍然是一项重大挑战。新近进展主要得益于激动剂诱导的偏向性信号转导、通过自动视频分析进行的高内涵行为表型分析、药物诱导的结构性神经重塑以及活动依赖性基因表达等方面的进步。来自康奈尔大学的Alex C. Kwan 以及来自威斯康星医学院（Medical College of Wisconsin ）的John R. Mantsch和John D. McCorvy发表Review综述，概述了评估致幻剂和非致幻5-羟色胺2A（5-HT2A）受体激动剂的ABC框架，批判性的回顾了目前对于激动作用（Agonism）、行为（Behavior）和细胞可塑性（Cellular plasticity）的评估方法。研究人员重点介绍了可改善人体转化的新兴技术，并提出，有效的药物发现管道必须与特定的实验目标保持一致，并结合多种方法，才能成功开发致幻剂药物。

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人工智能在罕见病中的应用：走向临床影响

罕见病影响着全球4亿多人，但由于诊断不及时、治疗手段有限，大多数患者仍未得到诊断或治疗。人工智能通过整合基因组学、临床和成像数据，加速检测和治疗发现，为满足这些尚未被满足的医疗需求提供了强大的工具。但大多数人工智能工具仍局限于概念验证，暴露出算法创新与患者影响之间始终存在的差距。生成模型、联合学习（federated learning）和可解释人工智能（explainable AI）的最新进展已开始克服数据稀缺、隐私问题和偏见等障碍。来自葡萄牙科英布拉大学（University of Coimbra）的Nícia Rosário-Ferreira和Irina S. Moreira团队发表Review综述，重点介绍了这些进展，并独特地定义了技术、伦理和基础设施方面的优先事项，包括公平、FAIR数据原则（Findable可查找、Accessible可访问、Interoperable可互操作和Reusable可复用）以及全球协调，这些都是将用于罕见病的人工智能技术转化为实际临床效益所必需的。

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舒沃替尼（商品名：泽弗乐®/Zegfrovy）

来自郑州大学的牛潇爽、赵文珊和余斌发表Drug of the month短评，介绍了舒沃替尼，一种口服EGFR抑制剂，不可逆地靶向外显子20插入（exon20ins），用于治疗非小细胞肺癌。舒沃替尼（商品名：泽弗乐®/Zegfrovy，CAS 号：2370013-12-8）是一种小分子药物，分子式为 C29H35ClFN7O3，分子质量为584.08 g/mol。其IUPAC 名称为 N-[5-[[4-[5-氯-4-氟-2-(2-羟基丙-2-基)苯胺基]嘧啶-2-基]氨基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-4-甲氧基苯基]丙-2-烯酰胺。这种结构的特点是嘧啶环上连接了两个不同的取代苯胺。

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