Nat. Rev. Drug Discov. | 2013–2023 年 II 期与 III 期临床试验终止情况分析

II 期和 III 期临床试验的成功率被认为是推动药物研发整体效率的两个最关键因素之一。为提供有助于提高临床试验成功概率的洞见，研究人员对过去十年中 II 期和 III 期临床试验的终止趋势进行了系统分析。

本研究聚焦于由申办方在试验完成前主动终止的临床试验，而未纳入那些虽已完成但最终失败、且失败原因未必明确或公开的试验。之所以作出这一选择，是因为终止试验在定义和公开信息可获得性方面更加清晰。关于这一分析策略的进一步解释与方法细节见补充材料。

研究人员利用整合公开数据的 Epistemic AI 数据库，系统检索了 2013–2023 年间所有由企业主导、被终止的 II 期（包括 I/II 期）和 III 期（包括 II/III 期）临床试验。结果显示，被终止的 II 期和 III 期临床试验数量逐年上升：从 2013 年的 209 项（占当年完成试验的 11%）增加至 2023 年的 435 项（占当年完成试验的 23%）（图 1a）。

在报告了终止原因的 89% 试验中，战略/商业原因是最主要的终止因素，占比约三分之一（36%）（图 1b）。研究人员将“战略原因”和“商业原因”合并分析，原因在于企业在报告中使用“战略”或“商业”表述时往往存在模糊性。此类终止的常见原因包括：竞争药物的市场表现、同一候选药物在其他适应症中被认为具有更高潜力、对药物商业价值的重新评估、并购或授权交易后进行的研发管线重新排序（例如避免同类候选物重复），以及申办方面临的资金问题。

疗效不足（包括“未达到预设终点”或“药物反应不足”）是第二大终止原因，占所有终止试验的 24%（图 1b）。需要指出的是，该比例低于以往研究中约 50% 的疗效失败比例，这是因为此前的分析通常同时纳入了“被终止试验”和“已完成但因疗效失败的试验”，而本研究仅聚焦于主动终止的试验。

受试者招募问题是第三大终止原因，占 18%；运营问题占 7%；安全性问题占 5%。其余 10% 的试验未披露终止原因，这主要发生在 2016 年之前——在此之前尚未强制要求申办方报告试验终止原因。

研究人员进一步分析了 2013–2023 年间 II 期与 III 期临床试验终止原因的阶段性差异（图 2），结果显示两者呈现出不同趋势。

最显著的变化是，II 期试验中因战略/商业原因终止的比例显著上升：从 2013 年占 II 期完成试验的 1.8%（或 II 期终止试验的 38%）上升至 2023 年的 8.1%（或 55%），且这一增长主要集中在最近两年。III 期试验中也观察到类似但幅度较小的上升趋势，从 2013 年的 1.3%（或 33%）上升至 2023 年的 3.5%（或 43%）。

分析结果表明，战略/商业因素是推动 2013–2023 年间企业主导的 II 期和 III 期临床试验终止数量和比例整体上升的主要驱动因素。

战略/商业终止增加的潜在原因包括：同类药物获批、研发管线精简以及竞争对手的临床表现。进一步分析发现，过去十年中，前 20 大制药公司因战略/商业原因终止试验的比例（27%）低于行业其他公司（34%）。这提示中小型企业在融资环境趋紧的背景下，可能更倾向于通过终止试验来集中资源、优化管线。

另一个可能的原因是：针对相同或相关适应症、尤其是相同靶点的多个候选药物在临床阶段被同时终止。近年来，尤其是在肿瘤领域，多家公司围绕“热门靶点”集中布局的现象日益明显。如果某一靶点的候选药物在临床中失败，其他针对同一靶点的项目可能出于风险控制而被一并终止。这类现象往往被归入“战略/商业决策”，难以在公开数据中单独识别，但若其确实对终止趋势有重要影响，则支持在同一适应症后期临床中引入更高的候选药物多样性。

降低因疗效不足导致的临床失败仍是药物研发的核心目标之一，例如通过优先选择具有明确人类遗传学证据支持的靶点。然而，数据表明，因疗效不足而终止的 II 期和 III 期试验比例在过去十年中同样呈上升趋势。对已完成但因疗效失败的试验进行进一步系统分析，将有助于更全面评估当前应对疗效失败策略的实际效果。

此外，另一个值得关注的趋势是，II 期试验中因招募问题而终止的比例有所上升，而 III 期试验中该比例基本保持稳定。这提示某些影响 II 期招募的因素在 III 期并不明显。一个可能的解释是，近年来多种细胞和基因治疗集中进入针对罕见单基因疾病的临床开发阶段，在疾病患病率较低的情况下，同时开展多项研究使得患者招募变得尤为困难。

相比之下，因运营或安全性原因终止的试验比例在整个研究期间保持相对稳定，且始终低于每年完成试验总数的 2%。

总体而言，本研究揭示了过去十年中 II 期和 III 期临床试验终止趋势的关键变化，尤其是在成本更高的 III 期试验中。研究人员希望，这些发现能够为减少临床试验早期终止提供参考。相较于疗效或安全性问题，战略/商业层面的终止原因可能更容易通过优化决策流程和研发策略加以改进，从而减少因试验终止带来的资源浪费。

https://doi.org/10.1038/d41573-025-00208-6