基因组调控变异（尤其是非编码变异）对基因表达、染色质状态和剪接过程具有深远影响，但其功能解析长期面临巨大挑战。Google DeepMind 团队提出了统一的深度学习模型 AlphaGenome，能够以 1 Mb DNA 序列 为输入，在单碱基分辨率下同时预测多种功能基因组信号，包括基因表达、转录起始、染色质可及性、组蛋白修饰、转录因子结合、染色质空间互作以及复杂剪接模式等。在涵盖 26 项变异效应预测基准任务的评测中，AlphaGenome 在 25 项任务上达到或超过现有最优模型。该模型能够跨模态整合预测结果，准确复现临床相关调控变异的分子机制，并为大规模基因组变异解析提供了高效工具。

超过 98% 的人类遗传变异位于非编码区域，其功能往往通过调控基因表达、影响染色质构象或改变剪接结构发挥作用。然而，这类变异涉及多层次分子调控过程，单一实验或单一预测模型难以全面刻画。


现有深度学习序列模型普遍存在两大限制：

输入长度与分辨率的权衡

  • 高分辨率模型只能处理短序列（如 10 kb），难以捕捉远端调控元件；

  • 长序列模型则通常牺牲碱基级精度。

模态覆盖不足

  • 多数模型专注于单一任务（如剪接、染色质可及性或接触图）；

  • 综合模型虽具多模态能力，但在部分关键任务上性能不及专用模型。

研究人员旨在构建一个能够同时覆盖长程调控、多模态信号与单碱基精度的统一模型框架。


方法

AlphaGenome 采用 U-Net 风格架构结合 Transformer 模块：

  • 输入：1 Mb DNA 序列（人类或小鼠）

  • 输出：一维基因组轨迹（单碱基或128 bp分辨率）；二维染色质接触图（2 kb分辨率）

模型包含：

  • 卷积层：捕捉局部序列特征

  • Transformer：建模远程调控依赖（如增强子–启动子互作）

训练流程分为两阶段：

  • 预训练阶段：基于真实实验数据进行交叉验证训练；

  • 蒸馏阶段：将多个模型集成结果压缩为单一高效学生模型。

该策略在保证预测精度的同时，大幅提升变异效应计算效率。

图1：模型架构与整体评测结果。


结果

整体性能概览

AlphaGenome 在：

  • 基因组轨迹预测任务：22/24 项达到最优表现；

  • 变异效应预测任务：25/26 项优于现有模型。

涵盖模态包括：

  • RNA-seq 表达

  • 剪接位点、剪接连接、剪接使用率

  • DNase、ATAC-seq

  • 组蛋白修饰

  • 转录因子结合

  • 染色质空间接触图


高精度功能轨迹预测

模型在未见过的基因组区域上：

  • 准确复现 RNA-seq 覆盖信号

  • 精细预测剪接结构

  • 重构染色质可及性与调控元件分布

不仅能捕捉总体表达水平，还能反映部分细胞类型特异性差异。

图2：基因组轨迹预测实例与定量性能。


剪接变异效应预测显著领先

AlphaGenome 同时预测：

  • 剪接位点概率

  • 剪接位点竞争使用情况

  • 具体剪接连接强度

并构建统一剪接变异评分体系，在以下任务中表现最佳：

  • 精细定位 sQTL

  • 预测剪接异常个体变异

  • ClinVar 致病剪接变异分类

模型还能通过系统突变分析识别关键剪接调控序列模式。

图3：剪接相关变异预测与对比分析。


基因表达调控变异预测能力提升

在 GTEx eQTL 数据上：

  • 更准确预测变异对表达强度的影响幅度；

  • 更高效判断表达上调或下调方向。

即使对远端调控变异（>35 kb）仍保持较好性能。

此外，模型还能用于：

  • 增强子–基因配对预测；

  • 可变加尾（APA）调控变异解析。

图4：eQTL 与表达调控预测结果。


染色质可及性与转录因子结合变异

AlphaGenome 在：

  • DNase/ATAC QTL

  • 转录因子结合QTL

上均优于现有方法，且能通过突变扫描揭示调控元件序列基础，如关键结合基序的产生或破坏。

图5：染色质与转录因子调控变异预测。


跨模态综合变异机制解析

研究人员以 T-ALL 白血病相关 TAL1 调控变异为例：

  • 展示模型同时捕捉

  • 染色质开放变化

  • 组蛋白修饰增强

  • 基因表达异常

多模态信号整合显著提高致病调控变异的富集识别能力。

图6：跨模态变异效应解释案例。


模型设计因素系统分析

消融实验表明：

  • 单碱基分辨率显著优于粗粒度预测；

  • 长序列输入对远程调控至关重要；

  • 模态联合训练带来全面性能提升；

  • 蒸馏机制提高稳定性与预测效率。

图7：分辨率、序列长度与多模态训练影响分析。


讨论

AlphaGenome 首次在单一框架内实现：

  • 长程序列上下文（1 Mb）

  • 单碱基级精度

  • 多模态功能基因组预测

其优势体现在：

  • 更全面的调控机制刻画

  • 更高精度的变异功能预测

  • 更高效的大规模应用能力

研究结果表明，调控变异往往同时影响多个分子层级，仅依赖单一信号难以准确解析其真实功能后果。AlphaGenome 的多模态整合策略为复杂疾病相关变异研究提供了全新工具。


未来，该模型有望：

  • 支持更精准的非编码致病变异筛选；

  • 加速GWAS信号机制解析；

  • 推动个体化基因组医学发展。

整理 | 王建民

参考资料

Avsec, Ž., Latysheva, N., Cheng, J. et al. Advancing regulatory variant effect prediction with AlphaGenome. Nature 649, 1206–1218 (2026). 

https://doi.org/10.1038/s41586-025-10014-0


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