Nat. Commun. | MELO让蛋白结构比较从“像不像”走向“哪里变、怎么变”

蛋白质结构并不总是“要么一样、要么完全变形”。很多真实生物学场景里，变化往往是局部、细微、但关键的。这些变化如果只看整体的全局相似度，常常会出现“整体很像，但功能位点附近其实变了”的情况；更麻烦的是，即使评分提示存在差异，研究者仍需要再花大量时间去追问：差异发生在哪？是二级结构变了，还是某个片段平移/旋转了？这类分析往往依赖人工检查与经验判断，效率和一致性都受限。

近日，浙江大学朱峰团队在Nature Communications发表MELO（Measuring and locating the changes in protein structure using MELO）。该方法瞄准结构比较的两个核心问题：变化幅度（measure）与变化位置（locate），让结构比较从“整体像不像”进一步走向“差异发生在什么位置、以何种方式发生”。

MELO将结构变化建模为两类可解释、可定位的模式：

MELO利用残基几何特征来捕捉局部构型改变，尤其适用于识别由螺旋、折叠、转角等局部结构元素发生转变带来的差异。与仅给出“是否相似”的全局指标不同，这一路径强调把变化落到残基层面的空间与序列位置：不仅能判断发生了变化，还能呈现变化在结构上的分布，从而让研究者快速聚焦到“最值得解释”的区域。

另一类高频变化并不一定伴随明显的二级结构类型改变，而是表现为片段级的位移、角度变化或相对位置重排。MELO通过残基相对距离变化来捕捉这类差异，能够识别诸如环区摆动、结构域相对取向变化、口袋边界移动等情况，并输出对应的定位信息。对许多机制问题而言，这类“形态没大改、位置发生偏移”的变化往往更接近真实世界的结构扰动模式。

在统一判定上，研究提出MELO-score=max(两项指标)，并设置阈值MELO-score≥0.5判定发生结构变化。这样的设计使得MELO既保留了两类变化的互补敏感性，又能以一个清晰的统一分数对外输出，便于在自动化筛查与下游pipeline中直接使用：例如先用MELO-score做批量过滤，再对命中的结构对进行定位与解释。

研究团队报告显示，MELO在不同幅度结构变化的捕捉上表现突出，部分场景提升超过30%。在大规模筛查中，MELO识别出 12,562 对结构变化蛋白对，而TM-score为1,411对；研究进一步强调，MELO能够识别出超过10,000个既有方法未检出的变化案例。

这些结果传递出一个重要信号：当结构差异处在“微小但关键”的区间时，仅靠传统全局指标很可能出现漏检；而MELO更倾向于把那些“全局看起来很像、但局部确实发生了结构扰动”的案例筛出来，从而让研究者有机会进一步追问其生物学意义。

更关键的是，MELO输出的不只是“有变化”的判断，还包括“哪里变了、怎么变的”的定位与类型信息。这种结果形式天然更具可解释性：研究者可以更直接地把结构差异与功能位点、相互作用界面等关注区域对齐，并据此设计更有针对性的验证实验或机制分析路径，从“发现差异”快速走向“解释差异”。

为便于社区使用与复现，团队上线MELO在线服务器并提供可下载版本：这使得不同背景的用户都能快速上手——既可以通过在线方式进行结构比较与结果查看，也可以在本地环境中开展更大规模的高通量分析或适配隐私/合规场景。

与此同时，团队还开放其识别得到的大规模结构变化数据资源。这类数据不仅能作为具体应用的候选集（例如集中分析某类扰动引发的结构变化模式），也可作为方法学研究与基准评测的基础资源，帮助后续工作在统一数据语境下进行对比与迭代，从而加速社区在“结构变化测量与定位”这一方向的持续推进。

Zheng, L., Liao, Y., Zhang, Y. et al. Measuring and locating the changes in protein structure using MELO. Nat Commun 17, 1360 (2026). 

https://doi.org/10.1038/s41467-025-68110-8

https://idrblab.org/melo/