Nat. Biotechnol. | ERAST: 面向十亿级生物序列的高效可扩展同源性搜索方法

同源性搜索在计算生物学中具有基础性作用，它能够帮助研究人员识别生物序列之间的进化关系和功能相似性。然而，随着生物数据库规模的爆炸式增长，现有方法在效率和精度之间难以兼顾，难以处理十亿级别的数据规模。

在本研究中，研究人员提出了ERAST（efficient retrieval-augmented search tool），一种面向超大规模生物序列数据库的同源搜索框架。该方法结合大语言模型与向量数据库技术，将生物序列映射到连续向量空间，从而实现快速相似性检索。通过在检索流程中引入预检索过滤、向量检索和后检索重排序三个阶段，ERAST在保证搜索精度的同时显著提升效率。实验结果表明，ERAST能够在毫秒级时间内完成针对十亿级序列数据库的同源搜索，在速度上相比Foldseek提升约50倍，相比TM-align提升约50,000倍，同时在精度上也优于现有主流方法。这一性能使得大规模生物序列分析成为可行，并为功能注释与进化研究提供了新的技术基础。

同源性搜索是分子生物学研究中的核心步骤，通常用于分析新发现序列的功能及其进化来源。传统方法如BLAST等通过启发式比对策略加速局部比对，长期以来被广泛应用。随后，结构比对方法进一步提高了远程同源检测能力。

然而，随着宏基因组学的发展，生物序列数据库规模已经达到数亿甚至数十亿级别，这使得传统方法面临严重的计算瓶颈。一方面，大规模数据库导致搜索空间急剧扩大；另一方面，高精度方法往往依赖结构信息或复杂计算，难以扩展至如此规模。

向量数据库提供了一种新的解决思路。通过将序列编码为向量表示，可以在连续空间中进行快速相似性检索，从而避免昂贵的逐一比对。但在生物信息学中，如何构建高质量表示、设计高效索引并保证搜索精度，仍然是尚未解决的关键问题。

因此，研究人员提出ERAST，以统一框架解决规模、精度与效率之间的矛盾。

研究人员首先利用预训练蛋白语言模型和核酸语言模型，将蛋白质和DNA序列编码为高维向量表示。在此基础上，构建包含超过十亿条生物序列的向量数据库，并采用多级索引结构（结合量化与图结构索引）以提升检索效率。

在查询阶段，ERAST将同源搜索流程划分为三个阶段。首先，通过引入序列长度、功能标签或分类信息等元数据进行预过滤，缩小搜索空间；随后，在向量空间中进行快速相似性检索，并通过多线程并行机制加速搜索；最后，利用专门设计的重排序模型对候选结果进行精细评估，从而提升最终结果的准确性。

这一三阶段设计使得系统在保持高效率的同时，实现对远程同源关系的精准识别。

图1：ERAST整体框架概览。

在蛋白质同源搜索任务中，研究人员将ERAST与多种主流方法进行比较，包括基于序列、结构以及深度学习的多类方法。结果表明，ERAST在多个评价指标上均优于现有方法，尤其在识别远程同源关系方面表现突出。

在严格的测试数据上，ERAST不仅在精度指标上取得显著提升，同时保持了远高于传统方法的计算效率。这说明其不仅能够捕捉深层次的序列特征，还具备良好的泛化能力。

图2：ERAST在蛋白质同源搜索任务中的性能表现。

研究人员进一步分析发现，仅依赖向量表示虽然能够捕捉蛋白结构特征，但在区分精细结构层级时仍存在局限。通过引入预检索过滤，系统能够有效排除无关候选，提高初始检索质量。

在此基础上，重排序模型进一步对候选结果进行精细评估，使得最终结果在多个指标上显著提升。整体来看，这种“粗筛+精排”的策略显著增强了搜索性能，体现出模块化设计的优势。

在核酸序列搜索任务中，研究人员将问题转化为分类任务进行评估。结果显示，ERAST在多个分类指标上均优于传统比对方法及分类方法。

特别是在属水平分类任务中，经过微调的编码模型显著提升了区分能力，表现出对长序列和复杂序列结构的良好建模能力。

图3：ERAST在核酸序列同源搜索中的性能及其搜索效率。

研究人员进一步评估了ERAST在大规模数据库中的运行效率。结果显示，该方法能够在毫秒级时间内完成对十亿级数据库的搜索。

在统一计算资源条件下，ERAST的搜索速度显著优于现有方法。例如，相比结构比对方法，其速度提升达数十倍甚至数万倍。同时，通过数据库分段和并行检索策略，ERAST在数据库规模扩大时仍能保持近对数级增长的时间复杂度。

这一结果表明，ERAST在处理未来更大规模生物数据时具有良好的扩展能力。

除了搜索任务外，研究人员还利用ERAST进行大规模蛋白功能聚类。通过在UniRef数据库上构建基于全局相似性的网络，研究人员获得了数百万个功能簇。

其中，大量此前缺乏功能注释的“暗蛋白”被成功连接到已知功能蛋白簇中，从而为其功能预测提供线索。结构比对结果进一步支持这些潜在功能关联的合理性。

该结果表明，ERAST不仅是一个搜索工具，还能够作为功能发现与注释的重要平台。

图4：基于UniProt的功能簇分析。

本研究提出的ERAST为大规模同源性搜索提供了一种全新的技术路径。通过将生物序列嵌入向量空间并结合高效索引结构，研究人员成功突破了传统方法在规模与效率上的限制。

与传统方法相比，ERAST不仅在精度上具有竞争优势，还能够在极大规模数据上实现实时搜索。此外，其模块化设计使得模型更新更加灵活，例如仅需更新重排序模块即可适应新数据分布，而无需重新编码整个数据库。

更重要的是，ERAST展示了向量检索技术在生命科学中的巨大潜力。通过支持大规模功能聚类和远程同源识别，该方法为蛋白功能注释、进化分析以及药物发现等领域提供了新的工具。

随着更多类型生物序列数据的整合，ERAST有望进一步扩展其应用范围，推动生物信息学进入“超大规模智能检索”时代。

Jiang, Y., He, B., Wu, Z. et al. Scalable homology detection with ERAST. Nat Biotechnol (2026). 

https://doi.org/10.1038/s41587-026-03051-1