Cell｜新方法学驱动的药物研发革命：从模型替代到体系重构

传统以动物为基础的药物研发具有较高的失败率，这促使研究界不断探索并采用以人为中心的新方法学（NAMs）。在美国国立卫生研究院（NIH）和美国食品药品监督管理局（FDA）不断完善的政策框架支持下，基于干细胞、类器官以及计算方法（in silico）的NAMs取得了快速发展，现已覆盖从疾病建模、药物设计到疗效评估的整个药物研发流程。

2026年4月2日，斯坦福大学医学院、Greenstone Biosciences及美国国立卫生研究院的研究人员在《Cell》期刊发表综述文章，题为“New approach methodologies for drug discovery”。

药物研发长期面临“高投入、低成功率”的结构性困境，统计数据显示，超过90%的候选药物在进入临床试验后最终失败，其中约55%源于疗效不足，约28%源于毒性问题。这一问题的核心在于传统以动物模型为主导的研发体系在预测人类反应方面存在系统性偏差，包括物种差异导致的信号通路不一致、药物代谢差异以及疾病发生机制的本质不同。此外，个体遗传差异、环境暴露以及微生物组等因素，也进一步放大了动物模型与真实临床结果之间的鸿沟。

在这一背景下，监管与科研体系正在经历深刻转型。美国FDA通过《现代化法案》逐步放宽甚至取消动物实验在药物审批中的强制地位，并明确鼓励采用人类相关模型；NIH则通过组织芯片计划、干细胞研究指南以及类器官发展中心的建立，系统性推动新方法学（NAMs）的发展。这一政策转向与技术进步相互促进，使药物研发逐步从“以动物为中心”转向“以人为中心”的新范式。同时，干细胞技术、三维类器官模型以及人工智能等关键技术的融合，正在构建覆盖疾病建模、药物筛选、机制研究及临床预测的完整人源化研发体系，标志着药物发现进入多尺度、多维度整合的新阶段。

图1 药物研发范式转变时间轴

干细胞技术是NAMs体系的基础支柱之一，其核心优势在于能够从患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）出发，构建具有特定遗传背景的人类细胞模型。这些细胞可分化为神经元、心肌细胞、肝细胞及内皮细胞等多种类型，从而在体外再现疾病相关的关键表型。例如，来源于阿尔茨海默病或帕金森病患者的神经元可表现出异常蛋白聚集与突触功能障碍；长QT综合征患者来源的心肌细胞能够重现电生理异常；肝星状细胞模型则可用于研究肝纤维化与代谢异常。

在药物发现层面，这些模型不仅用于验证已知靶点，还能揭示新的致病机制。例如，通过干细胞模型已识别出与神经退行性疾病相关的蛋白降解通路、免疫调节因子以及神经递质受体调控机制；在心血管领域，研究者利用hPSC来源心肌细胞发现多种可改善心肌功能或减少毒性的候选药物，包括针对钙信号通路、代谢途径及纤维化过程的干预策略。此外，该体系还被广泛用于药物毒性筛选，如评估化疗药物对心肌细胞的毒性作用，显著提高了早期筛选阶段的安全性预测能力。

技术层面，干细胞平台已发展出多种先进工具，包括报告基因系统用于实时监测细胞状态，高通量筛选平台用于快速评估大量化合物，以及CRISPR基因编辑技术用于解析基因-药物相互作用。这些技术的结合，使得药物研发能够从“观察性研究”转向“机制驱动研究”。此外，多细胞共培养系统与微生理系统（MPS）进一步模拟不同细胞之间的相互作用，使模型更加接近真实生理状态。

尽管如此，干细胞模型仍存在重要局限。例如，大多数iPSC衍生细胞处于发育早期状态，缺乏与年龄相关的表观遗传特征，这限制了其在神经退行性疾病等慢性疾病中的应用。同时，细胞成熟度不足、代谢状态不稳定以及不同实验批次之间的变异性，也对结果的可重复性与临床外推能力构成挑战。因此，提高细胞成熟度、建立标准化流程以及扩大样本多样性，是未来发展的关键方向。

图2 干细胞模型在药物筛选中的应用

类器官技术在干细胞基础上实现了从单细胞到多细胞组织的跨越，通过自组织形成三维结构，能够更真实地模拟人体器官的结构与功能。这些模型不仅包含多种细胞类型，还能够再现细胞之间的空间排列及信号交流，从而在组织层面反映疾病过程。

在肿瘤研究中，患者来源类器官（PDOs）已成为精准医学的重要工具。这些类器官能够保留原始肿瘤的基因突变、表型特征及药物敏感性，使研究者能够在体外预测患者对不同治疗方案的反应。例如，在肝癌、肺癌、胃癌及结直肠癌中，PDO平台已被用于筛选化疗药物与靶向药物，并能够较好地预测临床疗效。此外，类器官还被用于研究肿瘤微环境及免疫治疗反应，例如评估CAR-T细胞对肿瘤的杀伤效果。

在非肿瘤领域，类器官同样发挥重要作用。脑类器官用于研究神经发育异常及神经退行性疾病；肝类器官用于病毒感染及代谢性疾病研究；肺类器官用于呼吸系统疾病及病毒入侵机制分析；肾类器官则用于多囊肾等遗传性疾病研究。这些模型在揭示疾病机制的同时，也为药物筛选提供了更具生理相关性的测试平台。

随着生物工程技术的发展，类器官正逐步克服其局限性。通过引入血管系统、免疫细胞以及机械力环境，研究者能够显著提高模型的成熟度与功能性；器官芯片技术通过流体控制模拟体内环境，使药物分布与代谢更加真实；3D生物打印则提供了更高的结构可控性。这些技术的融合使类器官从实验模型逐步向临床转化平台迈进。

然而，类器官仍面临多项挑战，包括血管化不足导致的营养与氧气扩散限制、细胞类型不完全、微环境缺失以及长期培养困难等问题。此外，不同实验室之间的构建方法差异较大，也影响了结果的可重复性。因此，建立标准化生产与评价体系，是其走向临床应用的关键。

图3 类器官在精准医疗中的作用

人工智能驱动的计算方法学为药物研发提供了全新的范式，其核心在于通过整合大规模数据实现预测与决策支持。通过结合多组学数据、临床记录、医学影像及化合物数据库，AI能够在药物发现的多个环节发挥作用，包括靶点识别、分子设计、虚拟筛选及毒性预测。

在早期研发阶段，AI模型可通过学习化合物结构与生物活性之间的关系，快速筛选潜在候选药物，并通过虚拟对接预测其与靶点的结合能力。这种方法显著提高了筛选效率，并降低了实验成本。在机制研究中，多模态数据融合能够揭示复杂疾病网络中的关键节点，从而发现新的治疗靶点。在实际研究中，AI已成功识别多种疾病相关蛋白及信号通路，并预测其潜在干预策略。

在临床应用层面，AI的作用更加突出。通过分析医学影像与临床数据，AI可实现疾病早期诊断与风险预测；通过整合基因表达数据与病理信息，AI能够预测患者对免疫治疗、化疗及放疗的响应，从而指导个体化治疗决策。此外，在药代动力学与毒性预测方面，AI模型能够快速评估候选药物的吸收、分布、代谢及排泄特性（ADMET），显著降低后期失败风险。

尽管AI在药物研发中展现出巨大潜力，但其发展仍受到多方面限制。首先，模型性能高度依赖数据质量，而现实世界数据往往存在不完整、不一致及偏倚问题；其次，部分AI模型缺乏可解释性，限制了其在临床中的应用；此外，数据隐私与共享问题也制约了模型训练与验证。因此，提高数据标准化程度、增强模型透明性以及建立跨机构数据共享机制，将是未来发展的关键。

图4 AI驱动的药物发现流程

表1 临床研究中NAMs的应用示例

表2 NAMs技术类型与应用范围总结

参考链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.02.012