🔍默克公司聚焦于靶向 LRRK2 激酶开发帕金森病全新治疗药物，LRRK2 激酶与病情进展密切相关，优化所得的 先导化合物12 为首个非遗传毒性、低剂量、脑穿透大环 LRRK2 抑制剂。


DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6c00238




大环化技术与迭代药物设计策略

对化合物进行大环化及结构优化，力求同时满足高活性、高选择性及中枢神经系统穿透性这一极具挑战性的多重成药要求。

潜力化合物 7


➡️ 药理活性强；

➡️ 可穿透血脑屏障；
➡️ 药代动力学性质良好。
image.png
致命问题

❌ 该化合物具有遗传毒性，具体表现为致染色体断裂，会造成染色体损伤；
❌ 同时可激活孕烷 X 受体（PXR），存在潜在的药物间相互作用风险。




骨架优化

默克并未放弃该化合物系列，而是提出了一项研究假设：

👉 该化合物的遗传毒性，并非源于靶向抑制 LRRK2 的作用机制，而是由抑制 TTK 等特定脱靶激酶所导致。

image.png
结构优化

通过优化以降低化合物对 PXR 的激活作用；
进行系统性分子重构：改造连接链基团、探索溶剂暴露区域、精准优化激酶选择性；
❌ 单一结构改造无法同时解决所有成药缺陷。
image.png
突破——铰链区修饰

🎯关键性突破分子骨架的细微改造：将环丁基替换为环丙基。

➡️有效降低 TTK 等脱靶激酶抑制风险、缓解遗传毒性、减弱 PXR 激活效应；
➡️同时保留了理想的中枢神经系统成药特性。
image.png

大环化优势：降低EPSA/tPSA，掩蔽极性，降低 P-gp 外排，提升 CNS 可达性。

构效关系：铰链区环丙基的空间取向与超共轭效应，降低亲脂性、减弱 PXR、消除遗传毒性。

临床价值：化合物12为首个非遗传毒性、低剂量、脑穿透大环 LRRK2 抑制剂，可作为体内工具分子验证 LRRK2 靶向治疗帕金森病。





合成路线

⚖️ 最终得到一款综合成药性质更均衡的全新先导化合物。合成路线见下：

image.png




总结

这一案例充分说明，基于作用机制的药物设计，能够帮助研发人员平衡并攻克多重相互制约的成药难题：陷入瓶颈的药物研发项目，依靠对问题的深度剖析和精准的结构设计决策实现翻盘，而非单纯依靠反复试错迭代。



内容中包含的图片若涉及版权问题，请及时与我们联系删除