Nat. Comput. Sci. | 利用纵向数据提升基因—环境互作分析的统计效能

基因—环境互作（Gene–Environment Interaction，G×E）研究对于揭示复杂性状的遗传机制、解释缺失遗传力以及推动精准医学发展具有重要意义。然而，目前绝大多数G×E分析方法主要针对横断面数据设计，即每位受试者仅在单一时间点采集表型和环境暴露信息。随着大型生物样本库与电子健康记录系统的广泛建立，大量纵向数据逐渐积累，但这些重复测量信息尚未被充分利用。

研究人员开发了一种适用于纵向性状的大规模全基因组G×E分析方法SAGELD。该方法能够同时处理重复测量数据和样本亲缘关系，在保证统计准确性的同时显著提高计算效率。通过大规模模拟实验以及英国生物样本库（UK Biobank）分析，研究发现SAGELD不仅能够严格控制假阳性率，而且较传统横断面分析拥有更高统计功效。

利用年龄和体重指数（BMI）作为环境暴露因素，研究人员在纵向初级医疗记录与基线调查数据中发现了74个年龄相关G×E互作位点以及5个BMI相关G×E互作位点。结果表明，纵向数据能够显著增强G×E效应的检测能力，并为复杂疾病遗传机制研究提供新的分析范式。

复杂疾病通常并非单纯由遗传因素或环境因素决定，而是由两者长期共同作用形成。基因—环境互作研究旨在识别环境因素如何改变遗传变异对疾病风险和表型特征的影响，因此已成为遗传流行病学的重要研究方向。

近年来，大规模基因组关联研究不断发现新的遗传位点，但这些位点只能解释有限比例的遗传贡献。研究人员普遍认为，基因—环境互作可能是解释部分“缺失遗传力”的关键来源。然而，由于互作效应通常远小于遗传主效应，因此需要更大的样本量和更高的统计效能才能可靠检测。

与此同时，电子健康记录和大型生物样本库的发展使研究人员能够获取同一受试者在多年随访中的重复测量数据。与传统横断面数据相比，纵向数据能够记录个体表型和环境暴露随时间变化的动态过程。例如血压、血脂、血糖和体重等指标可能在几十年内发生持续变化，而这些变化恰恰为识别环境调节遗传效应提供了重要信息。

然而，目前大多数G×E分析工具仍然基于单次测量设计，难以充分利用纵向数据中的个体内变化信息。同时，现有纵向分析方法往往计算开销巨大，难以应用于包含数百万遗传变异和数十万参与者的大规模生物样本库。因此，开发兼具高效性和准确性的纵向G×E分析方法成为该领域的重要需求。

研究人员提出了一种名为SAGELD（Scalable and Accurate Gene–Environment interaction analysis for Longitudinal Data）的全基因组分析框架。该方法基于线性混合模型构建，通过随机效应同时描述个体间差异和个体内重复测量变化。首先在不包含遗传变异的条件下拟合纵向混合模型，估计个体内和个体间变异结构；随后利用矩阵投影策略构建基因—环境互作统计量，从而有效剔除遗传主效应对互作效应检测的干扰。为了适应生物样本库规模的数据分析，研究进一步结合SPAGRM框架和鞍点近似算法，对样本间亲缘关系进行校正，并提高低频变异分析的准确性。整个方法能够在保证统计性能的前提下大幅降低计算时间和内存消耗。

研究首先阐述了纵向数据在G×E分析中的理论优势。传统横断面研究通常只记录每位参与者一次测量结果，因此个体之间的差异和个体自身随时间变化的信息被混合在一起，均被视为统计噪声。而纵向数据则能够记录同一参与者在多个时间点的表型和环境暴露变化，从而区分个体间变异和个体内变异。

研究人员指出，当遗传效应随环境暴露变化而发生改变时，就会形成G×E互作。纵向数据能够更加准确地捕获这种动态变化，因此理论上具有更高统计功效。

SAGELD通过线性混合模型显式建模个体内和个体间变异，并利用两步分析策略实现大规模全基因组扫描。该框架既保持了混合模型的统计优势，又避免了传统方法在计算上的巨大负担。

图1: SAGELD方法框架及纵向G×E分析示。

为了系统评估方法性能，研究人员构建了包含5万名受试者的大规模模拟数据集，并设置不同测量频率、不同环境暴露类型以及不同遗传结构进行测试。

结果显示，SAGELD在所有场景下均能够严格控制全基因组显著性水平下的假阳性率。即使存在样本亲缘关系，方法仍然保持良好的统计校准能力。

更重要的是，SAGELD在统计功效方面显著优于传统横断面分析。随着每位参与者重复测量次数增加，其检测能力持续提高。当每位参与者中位测量次数从2次增加至8次时，有效样本量可提升约3至5倍。

研究还发现，统计功效提升并不仅仅来自测量次数增加。由于纵向模型能够有效分离个体间差异带来的噪声，因此即使总观测数量保持不变，纵向分析依然优于传统横断面分析。

此外，与GALLOP、SCEBE以及传统差值模型相比，SAGELD在多数场景下均表现出最高的统计功效。

图2: SAGELD与其他方法的统计功效比较。 

研究进一步评估了SAGELD在真实生物样本库规模数据中的计算性能。

在英国生物样本库18万余名参与者、约1000万个遗传变异的分析中，SAGELD仅需约39 CPU小时即可完成全基因组G×E扫描。相比之下，传统混合模型软件需要数百至数万倍更长的计算时间。研究估算，如果采用标准线性混合模型直接分析全部变异，计算时间将达到上百CPU年。

与此同时，SAGELD在整个分析过程中内存占用始终低于5 GB，远低于其他现有方法。这些结果表明，SAGELD已经具备在百万级样本和千万级遗传变异规模上开展纵向G×E研究的实际应用能力。

研究随后将SAGELD应用于英国生物样本库初级医疗记录中的11种复杂性状，包括血压、血脂、血糖、BMI以及肾功能指标。

以年龄作为环境暴露变量时，研究共发现46个达到全基因组显著性的遗传×年龄互作位点。其中多数与血压和血脂相关，但也涉及BMI、肾功能和糖代谢指标。

多个位点同时影响不同性状。例如APOE位点同时参与BMI和多种血脂指标的年龄依赖性变化，而PRDM8/FGF5附近位点则同时影响收缩压和舒张压。

进一步比较发现，传统横断面分析仅能发现其中少数信号，而SAGELD能够检测到更多显著位点，并获得更强的统计证据。

研究还成功验证了多个此前报道的年龄依赖性遗传效应，包括APOE、PDILT、ULK4、FBN1等已知位点，同时发现了PIDD1和CELSR2等潜在新位点。

在结合基线调查数据后，总样本量增加至40余万人，最终共发现74个年龄相关G×E互作位点，其中许多属于新的遗传发现。

图3: 基于年龄环境暴露的全基因组G×E互作分析结果。

除了年龄因素之外，研究还利用BMI作为环境暴露变量，对心血管代谢相关性状开展分析。

在超过40万名参与者中，研究发现5个达到全基因组显著性的遗传×BMI互作位点。其中3个位点影响总胆固醇水平，2个位点影响糖化血红蛋白水平。

PNPLA3位点是其中最具有代表性的发现之一。研究发现，随着BMI增加，该位点对总胆固醇的遗传影响逐渐增强，提示肥胖状态可能放大PNPLA3对脂质代谢的调控作用。

另一重要发现来自TCF7L2位点。该位点长期被认为是2型糖尿病最重要的遗传风险基因之一。研究结果显示，其对糖化血红蛋白的遗传效应随着BMI升高而增强，进一步支持肥胖状态会改变糖尿病相关遗传风险的表达方式。

这些结果表明，SAGELD不仅能够发现年龄相关互作，还能够有效识别肥胖等代谢环境对遗传效应的调节作用。

本研究提出的SAGELD为纵向数据驱动的基因—环境互作分析提供了一种兼具统计效率和计算效率的新框架。

研究结果充分证明，纵向数据在G×E研究中的价值远高于传统横断面数据。通过重复测量，同一参与者在不同时间点产生的信息能够帮助研究人员区分个体间差异与个体内变化，从而更准确地识别环境因素对遗传效应的调节作用。

值得注意的是，研究发现重复测量带来的统计功效提升有时甚至超过单纯增加样本数量的收益。这意味着未来大型遗传学研究不应只关注扩大样本规模，同时也应重视长期随访数据的持续积累。

在实际应用方面，SAGELD成功在英国生物样本库中发现了大量新的年龄相关和BMI相关遗传互作位点，包括PIDD1、CELSR2、PNPLA3和TCF7L2等具有重要生物学意义的候选基因。这些发现进一步证明了纵向G×E分析在揭示复杂疾病遗传机制方面的潜力。

研究人员同时指出，SAGELD目前主要针对连续性状设计，尚不适用于二分类疾病结局分析；此外，该方法主要用于大规模筛选，不能直接给出无偏的效应值估计。未来工作还需要进一步解决环境暴露内生性问题，并扩展到更复杂的疾病模型。

总体而言，本研究不仅提出了一种新的统计方法，更重要的是证明了纵向数据在基因—环境互作研究中的巨大潜力。随着电子健康记录和长期随访队列的不断积累，基于纵向数据的G×E分析有望成为未来复杂疾病遗传学研究的重要方向。

Xu, H., Ma, Y., Liu, Y. et al. Leveraging longitudinal data to boost statistical power for gene–environment interaction analysis. Nat Comput Sci (2026). 

https://doi.org/10.1038/s43588-026-01002-z