Nat. Med. | 哈佛医学院、罗氏与浙江大学联合发布COMPASS：可泛化AI预测跨癌种、跨治疗的免疫治疗响应

—— 从“预测一个分数”走向“解释一个患者的肿瘤免疫状态”

COMPASS 概念瓶颈架构以“漏斗”意象呈现——将高维基因表达逐层汇聚为可解释的肿瘤免疫概念。（来源：由Daniel Marbach 博士设计与提供）

COMPASS 概念瓶颈架构以“漏斗”意象呈现——将高维基因表达逐层汇聚为可解释的肿瘤免疫概念。

近日，哈佛医学院、罗氏(Roche)与浙江大学联合在 Nature Medicine 发表研究论文，发布面向肿瘤免疫治疗响应预测的泛癌种 AI 模型 COMPASS。

免疫检查点抑制剂(ICI)已成为多种癌症的重要治疗方式，但并非所有患者都能从中获益。传统生物标志物如 TMB、PD-L1 和 CD8 T 细胞浸润具有一定指导价值，但在不同癌种、不同药物和不同临床队列之间的泛化能力仍然有限。COMPASS 正是为解决这一难题而提出：它不仅预测患者是否可能响应免疫治疗，更试图解释其背后的肿瘤免疫微环境(TIME)机制。

COMPASS 的核心思想是：不把肿瘤转录组作为黑箱输入，而是让患者的bulk RNA-seq表达谱先经过一层“人类可读的生物学概念”，再由这些概念给出预测。这一 concept bottleneck transformer 架构，把预测过程强制“路由”到具有明确免疫学含义的中间变量上，从而使每一步都可被追溯与解释。

具体而言，模型将 上万个蛋白编码基因的表达信息，经由多个免疫基因签名，逐级汇聚为 44 个患者级免疫概念（43 个生物学概念 + 1 个癌种 token）。这些概念覆盖 T 细胞、B 细胞、NK 细胞、巨噬细胞、IFNγ 通路、TGFβ 通路、血管内皮排斥、基因组完整性与细胞增殖等关键肿瘤免疫过程，构成对肿瘤免疫动态的可解释表征。

训练分两步：先在 TCGA数据集上(33 个癌种)进行自监督对比学习预训练，学习泛癌种肿瘤免疫表征；再迁移到真实免疫治疗临床队列进行参数高效微调（提供 FFT/PFT/LFT/NFT 四种模式），以适配从数十到数百例不等的小样本队列。

图 1｜COMPASS 概念瓶颈基础模型。(a) 通过分层概念学习迁移免疫肿瘤学知识；(b) 泛癌种自监督预训练；(c) 临床队列微调与个体化响应图谱；(d) 由基因编码器、分层概念投影器与分类器组成的模型架构；(e) 四种微调策略（FFT/PFT/LFT/NFT）。（来源：原文 Fig. 1）

一个自然的问题是：既然要把基因映射到通路/细胞类型，为何不直接使用 ssGSEA 或几何平均等传统基因集打分？论文在 Extended Data Fig. 2 中给出了清晰回答。

传统打分方法（Average、ssGSEA）对基因集采用固定、不可学习的聚合规则：每个基因贡献相同，概念之间彼此独立，无法根据下游任务自适应地调整权重。COMPASS 则通过可学习的注意力聚合（gene → gene set → concept），让模型自行学习每个基因、每个基因集对概念的贡献强度。

结果颇具启发性：以“细胞毒性 T 细胞(Cytotoxic T cell)”与“耗竭T细胞(Exhausted T cell)”两个概念为例，在 Average 与 ssGSEA 下二者呈现强正相关（r ≈ 0.54–0.56），因为两组基因高度重叠、固定打分难以区分二者；而 COMPASS在微调后学到二者的负相关（r ≈ −0.45 / −0.35），更符合“杀伤功能”与“功能耗竭”应当此消彼长的免疫学先验。这说明可学习概念不是简单复刻基因集平均，而是能捕捉传统打分所遗漏的功能性免疫状态。

Extended Data Fig. 2｜COMPASS 与传统基因集打分方法（几何平均、ssGSEA）的对比。(a) 打分范式示意：传统方法聚合规则固定，COMPASS 各层可学习；(b) 细胞毒性 T 细胞与耗竭 T 细胞得分的相关性——固定打分呈正相关，COMPASS 学到负相关。（来源：原文 Extended Data Fig. 2）

研究系统整合了16 个免疫治疗临床队列、1,133 名患者，覆盖 7 类癌种与多种免疫检查点抑制剂(anti-PD-1、anti-PD-L1、anti-CTLA-4 及联合治疗)，队列在活检部位、测序平台与分析流程上差异显著。

图 2a｜16 个临床队列概览：涵盖 BLCA、SKCM、KIRC、LUAD 等 7 个癌种，多种 ICI 靶点、药物与测序平台。（来源：原文 Fig. 2a）

在留一队列(leave-one-cohort-out)验证中，COMPASS 取得 22 种已有方法中的最优平均表现：相比次优方法，准确率提升8.5%，AUPRC提升 15.7%，MCC提升 12.3%。更关键的是，它能推广到训练中未出现的癌种、药物与靶点——例如仅用 PD-1/PD-L1 队列训练即可预测 CTLA-4 治疗响应（准确率 70.8%），仅用单药队列训练即可预测“伊匹木单抗 + 帕博利珠单抗”联合治疗响应（准确率 85.3%），提示不同免疫治疗策略之间存在 可迁移的肿瘤免疫规律。

在真实药物研发中，早期临床试验往往只有极少的目标药物数据，使得指导适应症选择、患者富集十分困难。为此，COMPASS 设计了多阶段微调(multi-stage fine-tuning, MSFT)策略，把"域适应"拆解为层层递进的三步：先在泛癌 TCGA 上自监督预训练学习通用的肿瘤免疫表征，再在异质的泛 ICI 队列上做粗粒度微调，最后在特定药物（或联合方案）的小队列上精调——将共享的免疫响应规律逐级迁移到具体治疗场景。

作者据此构建了三种药物特异性模型并系统对比：SSFT1(仅用药物特异队列的单阶段微调)、SSFT2（仅用泛 ICI 队列的单阶段微调）与 MSFT（先泛 ICI、再药物特异的两阶段微调）。为严格防止数据泄漏，粗调阶段会排除与目标药物共享靶点的所有队列（例如构建帕博利珠单抗模型时，排除全部 anti-PD-1 药物）。

结果表明：两阶段的 MSFT 优于任何单阶段策略。。以阿替利珠单抗(anti-PD-L1)为例，在留出的肾癌(KIRC)上 MSFT 达 73.7% 准确率，高于仅用药物队列的 SSFT1(70.3%)与仅用泛癌数据的 SSFT2（60.7%）；帕博利珠单抗与纳武利尤单抗模型同样以 MSFT 最佳（82.9% / 73.0%）。在更极端的小样本场景下——仅 33 例 LUAD 帕博利珠单抗患者——MSFT 准确率高达 91%，而单阶段 SSFT1 仅 67%。

这意味着：即便某个新药、新癌种只有数十例数据，也能借助 COMPASS 预训练得到的通用免疫表征，快速搭建可用的药物特异性预测模型，为适应症选择、临床试验入组与反向转化提供了一条参数高效、抗过拟合的域适应路径。

图 4｜多阶段微调（MSFT）。(a) 三种策略示意：SSFT1 仅用药物特异队列、SSFT2 仅用泛 ICI 队列、MSFT 为"泛 ICI → 药物特异"的两阶段微调）。

当目标队列极小、甚至完全没有响应标签时，即便是轻量微调也可能过拟合。为此，COMPASS 在 FFT/PFT/LFT 三种参数化微调之外，还提供了第四种模式——NFT(no fine-tuning，零样本)：它冻结全部预训练权重、不做任何梯度更新，直接在 44 维概念空间中以原型推理(prototypical inference)完成预测。

其机制如下图所示（以 2-way 4-shot 支持集为例）：从少量带标签的参考患者出发，响应者（CR/PR）与非响应者（SD/PD）经冻结的编码器 f 映射为各自的 TIME 概念特征向量，按类取均值并做 L2 归一化，得到两个类原型 μ₁（响应）与 μ₂（非响应）。对于一位新的查询患者，先得到其归一化概念向量 μᵢ，再分别与两个原型计算余弦相似度，相似度更高的一方（如 0.8 对 0.2）即决定其 CR/PR 或非响应标签。

由于完全复用预训练概念空间、无需任何训练，NFT 特别适合样本量最小(约 30 例以下)与真正标签稀缺 / 零样本迁移的场景。实际上，在最小队列的组内验证中，NFT 反而表现最佳——因为此时额外微调只会带来过拟合。这样，COMPASS 就形成了从零样本(NFT)到全量适配(FFT）的完整策略谱系，可根据队列规模与标签可得性灵活选择。

图 S1｜COMPASS-NFT 基于原型推理的零样本预测。以 2-way 4-shot 支持集为例：响应者（CR/PR）与非响应者（SD/PD）经冻结编码器 f 映射为 TIME 特征向量，按类取均值并归一化得到原型 μ₁、μ₂；新患者概念向量 μᵢ 与各原型计算余弦相似度，取更高者（如 0.8 vs 0.2）判定标签。（来源：原文 Fig. S1）

在IMvigor210 转移性尿路上皮癌队列（阿替利珠单抗）中，COMPASS 预测为响应者的患者具有显著更长的总生存期(HR = 4.37，P = 1.0 × 10⁻⁶)，且优于 TMB、PD-L1 IHC 与免疫表型等传统指标。

图 5a–d｜IMvigor210 队列生存分析。COMPASS 预测响应者的生存获益（HR = 4.37）明显优于 TMB（1.67）、PD-L1 IC（1.75）与免疫表型（1.85）。（来源：原文 Fig. 5a–d）

借助可解释的免疫概念，COMPASS 进一步揭示了传统免疫表型难以解释的现象。例如，一部分 “免疫炎症型”肿瘤虽有 T 细胞浸润却仍不响应：模型提示这些患者往往同时存在 TGFβ 信号激活、血管内皮排斥、CD4 T 细胞功能异常或 B 细胞缺陷等耐药机制；而某些“免疫荒漠型”非响应者则以免疫缺陷特征为主。

图 5e–f｜免疫表型特异的概念图谱。雷达图（e）显示炎症型、排斥型与荒漠型肿瘤在促炎、TMB 相关、免疫排斥与免疫缺陷四类概念上的差异；热图（f）刻画不同响应—表型亚组的概念激活模式。（来源：原文 Fig. 5e–f）

COMPASS 最具特色的能力，是为每一位患者生成个体化响应图谱(personalized response map)。它把预测结果沿概念瓶颈逐层拆解为五个层级——基因表达 → 编码器表征 → 细粒度免疫概念 → 高层 TIME 概念 → 最终响应概率，并用注意力权重标注每条连接的重要性，从而回答“这位患者为什么响应 / 为什么耐药”。

如下图所示，四位代表性患者呈现截然不同的免疫“路径”：免疫炎症型响应者（a）以广泛的 IFNγ 与细胞毒活性驱动、几乎无免疫抑制信号（P_R = 1.0）；免疫荒漠型响应者（b）主要由基因组完整性与适度 IFNγ 驱动，符合 TMB 相关机制（P_R = 0.8）；免疫炎症型非响应者（c）则表现为 TGFβ 信号与 B 细胞缺陷共激活（P_R = 0.22）；免疫荒漠型非响应者（d）以免疫缺陷特征为主导（P_R = 0）。这类图谱把“黑箱评分”转化为可核查、可生成假设的机制线索，可支持生物标志物驱动的患者富集与联合治疗靶点发现。

图 6｜个体化响应图谱解释单个患者的预测。(a) 炎症型响应者；(b) 荒漠型响应者；(c) 炎症型非响应者；(d) 荒漠型非响应者。颜色编码基因表达 z-score 与概念得分，连线粗细/深浅表示注意力权重。（来源：原文 Fig. 6；交互式工具见 immuno-compass.com）

COMPASS 学到的 44 个概念不仅能自己做预测，更是一种"即插即用"的模块化表征，可以去增强其他下游预测器。作者以近期发表于 Nature Communications 的 Clinical Transformer (一种在概念/特征维度上做自注意力的临床转录组生存模型)为例,验证了这一思路——把 COMPASS 的概念接进去,在概念维度上再叠一层注意力,性能还能继续提升。

具体对比了四种整合策略(下图 a–d)：标准 Clinical Transformer 以 ssGSEA 打分得到的免疫签名作为输入 token,在这些概念维度上做注意力（ssGSEA-29 用 29 个免疫签名；ssGSEA-43 改用 COMPASS 的 43 个概念作为基因集,但仍用 ssGSEA 打分）。而 COMPASS + Clinical Transformer 则把输入替换为 COMPASS 编码器-投影器学到的 44 维可学习概念分数，再让 Clinical Transformer 在这些概念之上做跨概念自注意力，显式建模概念之间的相互作用；两个模块都先在 TCGA 上自监督预训练,再做迁移学习。

图 S29｜COMPASS 与 Clinical Transformer 的四种整合策略。(a) ssGSEA-29：29 个免疫签名经 ssGSEA 打分输入；(b) ssGSEA-43：以 COMPASS 的 43 个概念为基因集、仍用 ssGSEA 打分；(c) COMPASS + Clinical Transformer：用 COMPASS 的 44 维概念分数作为输入,再在概念维度上做注意力；(d) 端到端 COMPASS 响应模型。（来源：原文 Fig. S29）

结果表明,在概念维度上叠加这层注意力能进一步提升生存预测。在迁移学习设置下,COMPASS + Clinical Transformer 的平均验证 C-index 达 0.638，高于 ssGSEA-29（0.629）与 ssGSEA-43（0.616），且提升具统计显著性（相较 ssGSEA 输入 p = 9.8×10⁻⁴、相较标准 Clinical Transformer p = 4.9×10⁻³）。

图 S31｜以 IMvigor210 留出时的验证 C-index 曲线。(a–c) 三种模型在 baseline 与迁移学习下 C-index 随 epoch 的变化；(d–e) baseline 与迁移学习下三模型的直接对比。迁移学习下 COMPASS + Clinical Transformer（红色）持续取得最高 C-index。（来源：原文 Fig. S31）

在更严格的留一队列独立测试中,COMPASS 系列同样领先：COMPASS-PFT 端到端响应模型平均 C-index 0.610、COMPASS + Clinical Transformer 0.605，均优于 TMB（0.567）与 cGAS-STING 通路模型（0.556）；在 IMvigor210 与 Gide 两个留出队列上,COMPASS-PFT 分别达 C-index 0.624 与 0.720。

这说明：相比固定的 ssGSEA 打分,COMPASS 学到的概念是更好的模块化底座——把它接入多模态 / Transformer 预测器,并在概念维度上再做一层注意力,便能"锦上添花"。这支持了一种模块化策略：用可解释的转录组概念编码器去增强各类下游临床预测模型,而不必推倒重来。

这项工作展示了一种新的 AI 医学建模范式：从单一 biomarker 走向多维免疫概念，从队列内预测走向跨癌种泛化，从黑箱模型走向机制可解释。对于药物研发与临床转化，COMPASS 可能在三个方向产生价值：

• 辅助免疫治疗患者分层，提高临床试验入组效率；

• 支持新适应症选择，判断某一治疗策略是否可能迁移到新的癌种；

• 通过个体化免疫概念图谱，发现潜在耐药机制与联合治疗靶点。

当然，作者也明确指出：COMPASS 目前仍属探索性工具，不能单独用于临床决策，也不能作为拒绝患者接受免疫治疗的依据。其概念尚未经实验验证，未来仍需前瞻性临床试验、检测平台标准化与跨中心验证。

从DrugAI的角度看，COMPASS 的意义不仅在于性能更好，更在于它把 AI、转录组学、肿瘤免疫学与临床转化连接进一个可解释框架。未来的精准免疫治疗 AI 不应只“给出一个分数”，而应进一步回答：患者的免疫状态是什么？响应或耐药的机制在哪里？我们能否据此设计更合理的治疗策略？

该研究由浙江大学药学院申万祥研究员担任第一作者，罗氏制药首席科学家 Daniel Marbach 博士和哈佛医学院 Marinka Zitnik 教授担任共同通讯。

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Shen W., Moon I., Nguyen T.H., Li M.M., Huang Y., Nair N., Marbach D. & Zitnik M. Generalizable AI predicts immunotherapy outcomes across cancers and treatments. Nature Medicine，2026. DOI: 10.1038/s41591-026-04502-7.