Nat. Commun. | 智能体智能与真实世界数据赋能临床试验设计

临床试验设计通常耗时长、成本高，并高度依赖医学、统计学和数据科学专家的反复协作。真实世界数据，尤其是电子健康记录，包含大量来自临床实践的证据，可用于优化临床试验方案、筛选合适人群、评估可行性并预测潜在治疗效果。研究人员提出了 EmulatRx，这是一个面向临床试验设计的智能体框架，通过多个具有不同角色的智能体协同工作，自动从真实世界数据中提取真实世界证据，并生成可辅助试验设计的分析报告。

EmulatRx包含监督者、试验专家、信息学专家、临床专家和统计专家五类智能体。它们能够完成临床试验检索、方案解析、电子病历映射、队列构建、因果推断、亚组分析以及最终报告生成。研究人员在MIMIC-IV重症监护数据和INSIGHT纽约多中心健康系统数据上进行验证，覆盖急性疾病和慢性疾病场景。结果表明，该系统能够显著加速临床试验设计流程，并提高真实世界证据在试验方案优化中的可用性。

随机对照试验仍然是评价医疗干预有效性和安全性的金标准，但其实施过程昂贵、周期长，并受到伦理、招募和样本代表性等多方面限制。因此，如何在正式开展试验前利用已有临床数据优化试验设计，成为临床研究中的重要问题。

真实世界数据为这一目标提供了新的可能。电子病历、保险理赔数据和药物使用记录能够反映真实临床环境中的治疗过程和结局。如果能够从这些数据中提取可靠证据，就可以帮助研究人员判断入排标准是否合理、样本量是否充足、治疗效果是否存在异质性，以及某些干预是否可能带来安全风险。

目标试验模拟是一种重要方法，它通过真实世界数据模拟随机对照试验流程，包括定义入排标准、治疗分组、随访起点、结局和统计分析策略。然而，目标试验模拟仍然需要大量人工参与。临床方案中的自然语言描述需要映射到结构化电子病历字段；某些关键变量可能在真实世界数据中缺失；观察性数据还存在混杂偏倚和选择偏倚。因此，传统流程需要临床专家、信息学专家和统计专家反复沟通，效率较低。

随着大语言模型和多智能体系统的发展，研究人员尝试将临床试验设计拆解为多个专业任务，由不同智能体协同完成。EmulatRx正是在这一背景下提出，旨在将真实世界数据、目标试验模拟和智能体协作结合起来，使临床试验设计从人工密集型流程转向自动化、可解释、可迭代的智能流程。

研究人员构建了一个模块化多智能体框架。监督者负责协调整体流程，决定任务启动、终止和迭代方向；试验专家负责检索和标准化已有临床试验信息，并生成目标试验方案；信息学专家负责将试验方案映射到电子健康记录，生成SQL查询并构建分析队列；临床专家负责提供医学判断、推荐协变量、解释结果并提出方案修改建议；统计专家负责选择因果推断方法、进行协变量平衡、生存分析、样本量估计和结果报告。

系统还结合了临床试验知识图谱、检索增强生成模块和试验模拟工具。知识图谱用于结构化表示临床试验、入排标准、治疗、结局和不良事件；检索增强生成模块帮助临床专家从医学文献中获取依据；试验模拟工具用于执行倾向评分匹配、逆概率加权、Cox模型、生存分析和亚组分析。系统还引入人类反馈强化学习，使智能体能够根据专家评价不断优化输出质量。

研究人员首先展示了EmulatRx的总体结构。该系统不是简单的线性流程，而是允许多个智能体之间动态交互。例如，当信息学专家发现关键变量缺失或队列过小，可以向临床专家请求替代变量；当统计专家发现协变量不平衡，可以反馈给临床专家调整变量选择或入排标准。最终，系统能够生成完整的目标试验模拟报告，包括摘要、方法、试验方案、统计结果和讨论。

图1: EmulatRx整体框架及多智能体协作流程。

试验专家主要负责检索已有临床试验并解析试验信息。研究人员构建了临床试验知识图谱，并将其与ClinicalTrials.gov接口和直接使用GPT-4o检索进行比较。在脓毒性休克和氢化可的松相关查询中，知识图谱方法在不同复杂程度的问题上均实现了100%的准确率和召回率，而直接接口检索在涉及复杂入排标准时表现下降，直接使用大语言模型则召回率不足。

在试验方案解析任务中，GPT-4o表现最好，能够准确识别临床概念、时间限定和数值条件。尤其在包含多个概念或省略主语的入排标准中，GPT-4o比本地模型更稳定。

信息学专家的评估

信息学专家负责将试验方案转化为可执行SQL查询，并基于电子病历构建队列。研究人员发现，GPT-4o在SQL生成中表现最佳，尤其在逻辑一致性、数据库结构引用和语法正确性方面优于Phi-4、DeepSeek-R1和Gemma 3。

结果还显示，入排标准越复杂，SQL错误越多，说明临床试验方案的复杂语言仍然是自动化队列构建的主要挑战。值得注意的是，EmulatRx不仅利用结构化数据，还能分析临床笔记等非结构化文本，从而发现仅依赖结构化字段无法识别的额外合格患者。

图2: EmulatRx各智能体性能评估结果。

统计专家主要负责因果推断和治疗效果估计。研究人员使用合成数据验证系统能否恢复已知真实效应。结果显示，统计专家能够根据数据特征选择合适方法，并稳定估计不同风险比场景下的治疗效应。

在亚组分析中，系统能够识别总体治疗效应不显著但特定亚组存在显著差异的情况。例如，在按SOFA评分分层后，不同严重程度患者对治疗表现出不同反应。这说明EmulatRx不仅能评估总体疗效，还能发现潜在异质性治疗效应。

系统还能够进行入排标准优化，利用不同标准组合对治疗效应的影响评估哪些条件最关键。此外，在样本量估计案例中，EmulatRx基于真实世界队列自动估算前瞻性试验所需样本量，从而支持临床试验可行性规划。

临床专家主要用于判断系统输出是否医学合理。研究人员邀请临床领域专家从可读性、正确性、连贯性、创新性和实用性五个维度进行评分。结果显示，GPT-4o驱动的临床专家智能体总体表现最好，平均得分最高；Phi-4和DeepSeek-R1也具有一定可用性；Gemma 3整体表现较弱。

消融实验显示，检索增强生成模块对临床解释非常重要。没有文献检索支撑时，系统虽然可以给出统计结果，但难以将结果放入医学背景中解释；加入检索增强后，临床专家能够生成更具体、更有依据的医学建议。

研究人员进一步展示了三个具体案例。第一个案例是急性心力衰竭患者中奈西立肽的效果评估。EmulatRx构建了大规模真实世界队列，并通过加权和双重稳健估计发现治疗组复合风险降低，提示该干预在特定真实世界人群中可能具有获益。

第二个案例是严重急性肾损伤患者中肾脏替代治疗的效果。系统从MIMIC-IV中构建超过一万例患者队列，并发现肾脏替代治疗与死亡风险降低相关，说明大规模真实世界数据可能揭示小样本研究中不易观察到的治疗信号。

第三个案例是脓毒性休克患者中氢化可的松治疗效果。系统发现，在特定MIMIC-IV亚群中，氢化可的松治疗与28天死亡风险升高相关，因此临床专家建议在未来前瞻性试验中进一步开展安全性和亚组分析。

图3: 三个临床试验模拟案例展示。

研究人员还展示了知识图谱在系统中的作用。该图谱将试验、入排标准、治疗、结局、不良事件和临床概念组织为可查询节点，使自然语言方案能够转化为结构化信息。构建流程包括概念抽取、标准化、时间关系解析和图谱编码，为后续电子病历映射与队列构建提供基础。

图4: 临床试验知识图谱结构。

图5: 临床试验知识图谱构建流程。

研究人员认为，EmulatRx展示了智能体系统在临床试验设计中的重要价值。传统临床试验设计需要不同专家反复沟通，而EmulatRx通过将任务拆解给不同专业智能体，实现了从方案检索、数据映射、队列构建、因果分析到报告生成的端到端自动化。

该系统的优势在于，它不仅能利用真实世界数据模拟临床试验，还能在发现问题时自动触发反馈循环。例如，当数据缺失、样本量不足、协变量不平衡或治疗效应不一致时，系统能够请求临床专家或统计专家重新评估方案，从而形成接近真实研究团队协作的动态流程。

不过，研究仍存在限制。首先，目前缺乏评估端到端临床试验智能体系统的统一基准。其次，系统主要使用结构化电子病历和部分临床文本，未来仍需扩展到影像、基因组、可穿戴设备等多模态数据。第三，虽然系统在MIMIC-IV和INSIGHT数据集上表现良好，但其在更多医院和不同数据标准下的泛化能力仍需验证。未来若能结合更丰富的生物医学知识图谱和多中心隐私保护数据环境，EmulatRx有望成为真实世界证据驱动临床试验设计的重要平台。

Li, H., Pan, W., Rajendran, S. et al. Empowering clinical trial design with agentic intelligence and real-world data. Nat Commun 17, 5501 (2026). 

https://doi.org/10.1038/s41467-026-74501-2