构建一个能够涵盖跨物种（across species）细胞类型巨大分子多样性的通用细胞表征空间（universal representation space for cells），将对细胞生物学产生变革性影响。近期利用单细胞转录组学（single-cell transcriptomic）方法构建细胞类型分子定义（以细胞图谱的形式）的研究，为实现这一目标提供了必要的数据。本文介绍了通用细胞嵌入（cell embedding，UCE）基础模型。UCE模型基于大型细胞数据集，采用自监督学习方法进行训练，构建了一个统一的生物学潜在空间（biological latent space），能够表征不同组织和物种的细胞。即使存在实验噪声，该潜在空间也能捕捉到重要的生物学变异。UCE的通用性意味着无需数据标注、模型训练或微调即可嵌入新的细胞。我们利用UCE构建了整合型超大规模图谱（Mega-scale Atlas），该图谱嵌入了来自数百个实验、数十种组织和八个物种的3600万个细胞，包含1000多种具有唯一名称的细胞类型。我们由此深入了解了细胞类型和组织在该空间中的组织结构。 UCE的嵌入空间展现出涌现行为（emergent behaviour），能够识别出它从未训练过的生物学特征，例如识别发育谱系以及嵌入训练集中未包含的物种的数据。总而言之，UCE能够为每种细胞状态和类型提供通用表示，因此是分析、注释和生成单细胞数据的宝贵工具。

论文：Universal cell embedding provides a foundation model for cell biology

单位：斯坦福大学、Biohub、Chan Zuckerberg Initiative

发布日期：2026年

分析复现代码：

https://github.com/yhr91/uce_reproduce/tree/master

处理数据集与嵌入：https://doi.org/10.5281/zenodo.19462110

请索引第116篇论文

如果你做过单细胞 RNA 测序数据分析，你一定经历过这样的"深夜破防"：辛辛苦苦测完一批细胞，准备和别人已经发表的数据做个比较，结果发现——两家数据根本不在同一个空间里。不同测序平台、不同建库方法、不同组织处理流程，再加上不同物种间连基因名字都对不上号，于是你不得不重新做批次校正、重新训练模型、重新画一张"专属地图"。

更扎心的是，这张地图画完就过时了。明天再来一批新数据，坐标体系又要推倒重来。

2026 年 7 月 8 日，斯坦福大学 Jure Leskovec 和 Stephen R. Quake 团队在 Nature 上发表的 Universal cell embedding (UCE)，试图一口气解决这个顽疾：训练一次模型，从此任何新细胞都能"零样本"进入同一个稳定的 1280 维空间，不再重新训练。

这篇论文不只是又一个新的单细胞基础模型，它更像是在向"虚拟细胞"这个生物学圣杯递出了一块关键的基石。今天我们就来掰开揉碎，看看 UCE 到底做对了什么，以及它给 AI+ 交叉学科研究带来了哪些方法论上的启发。

01 UCE 如何"阅读"一个细胞

传统单细胞基础模型（比如 Geneformer、scGPT）大多把细胞当成"一排按表达量排序的基因列表"，本质上还是在模仿 NLP 那一套：基因=单词，细胞=句子。

UCE 的设计哲学则完全不同。它把一个细胞看作一个 "RNA 袋子"（bag of RNA）——这是物理学家 Sydney Brenner 早年间提出的隐喻，被这群斯坦福人玩出了新高度。

具体来说，UCE 读一个细胞分三步走：

第一步：按表达量"抽奖"。 对于某个细胞，UCE 从所有"表达不为零"的蛋白编码基因中，有放回地随机抽取 1024 个基因，抽到的概率与基因的表达量（log 归一化后）成正比。表达越高的基因，越容易被抽中多次。这一步巧妙地把稀疏的单细胞表达矩阵，转化成了固定长度的"基因多集合"。

第二步：把基因翻译成"蛋白语言"。 每个被抽中的基因，不再用基因名或 one-hot 向量表示，而是用 ESM2-15B 蛋白质语言模型生成的 5120 维蛋白嵌入来表示。也就是说，基因先被转换成它编码的蛋白质的语义向量。

第三步：按染色体排座位，送进 Transformer。 这些基因 token 按染色体分组，在每个染色体内按基因组位置排序，染色体之间用特殊的起始/结束 token 隔开，最前面再加一个 CLS token 代表整个细胞。然后一股脑送进一个 33 层、6.5 亿参数的 Transformer。最终 CLS token 的输出，就是这个细胞的 1280 维嵌入向量。

训练目标也很有意思：UCE 随机遮盖约 20% 的已表达基因，然后让模型根据剩下的信息，去预测"某个基因是否在细胞中表达了"。这是一个完全自监督的二分类任务，全程不需要任何细胞类型标签。

UCE 架构最妙的一笔，是用 ESM2 蛋白嵌入做基因的 token。这意味着——哪怕某个物种根本没在训练集里出现过，只要你知道它蛋白编码基因的氨基酸序列，UCE 就能"理解"这个基因。它不再依赖预先计算好的一对一同源基因表。这一招，直接把跨物种的墙给拆了。

02 3600 万细胞、8 个物种、40 天训练：一张巨型"细胞世界地图"

UCE 的训练数据规模，本身就是个工程奇迹：

• 数据来源：300 多个数据集，主要来自 CZ CELLxGENE 数据库

• 细胞总数：超过 3600 万个

• 物种覆盖：人类、小鼠、鼠狐猴、斑马鱼、猪、食蟹猕猴、恒河猴、西非爪蟾，共 8 个物种

• 细胞类型：1000 多种命名细胞类型

• 硬件消耗：24 块 A100 80GB GPU，训练 40 天

  
  

训练完成后，作者用 UCE 把 3600 万个细胞映射进同一个空间，构建了 Integrated Mega-scale Atlas (IMA)——整合巨尺度图谱。

UMAP 可视化结果令人震撼：来自不同实验批次的同类细胞紧紧挨在一起，而不同细胞类型则在空间中清晰分离。

更有意思的是人类巨噬细胞的例子：它们分布在 73 种不同的组织中。作者分别计算每种组织特异性巨噬细胞的"质心"，发现其中 72%（53 种）的组织特异性巨噬细胞质心，最近的邻居仍然是另一种组织中的巨噬细胞质心。

这说明什么？说明 UCE 在没有标签监督的情况下，自己学会了"巨噬细胞"这个跨组织共享的细胞身份——它既捕捉到了组织环境带来的表达差异，又保留了巨噬细胞作为一类细胞的本质特征。细胞身份不是几个标志基因决定的，而是整个分子程序在高维空间里形成的"地形"。

03 零样本整合：不重新训练，反而吊打对手

衡量一个基础模型牛不牛，关键是看它对"训练时没见过的新数据"表现如何。UCE 团队选了一个狠角色：Tabula Sapiens v2——58 万细胞、27 个组织、167 个批次、162 种细胞类型，且在 UCE 训练时尚未发表。

零样本测试结果：

UCE 在零样本设定下，总体分数比次优的 Geneformer 高出 13.9%，生物信息保留高出 16.2%，批次校正高出 10.1%。更夸张的是，它甚至能和那些"针对该数据集专门微调"的 scVI、scArches 打得有来有回，且在生物信息保留上更胜一筹。

一个特别刁钻的测试是 Tabula Sapiens v2 的卵巢组织数据：45757 个细胞来自 10x 3' v3.1 平台，3610 个细胞来自 Smart-seq2.5 平台。这两款平台在覆盖深度、检测基因数上差异巨大。UCE 在不重新训练的情况下，批次校正能力追平了微调方法，同时更好地保留了细胞类型结构。

这意味着一件颠覆性的事：下游研究者拿到一批新数据，不再需要成为批次校正专家，不再需要钻研 scVI 的那一堆超参数。写好一行 python eval_single_anndata.py，UCE 就把你的细胞"邮寄"到了那个已经有 3600 万细胞的通用坐标系里。

04 跨物种零样本

如果 UCE 只在人类数据上厉害，那它不过是个"大数据版的 scVI"。真正的魔法，发生在跨物种那一刻。

UCE 的训练物种里没有绿猴、裸鼹鼠和鸡。但作者直接把这些"陌生物种"的数据丢给 UCE：

绿猴淋巴结和肺：17 种细胞类型中，13 种的"最近跨物种质心"与原注释一致；如果把视野扩大到最近的 3 个邻居，17 种全部匹配。

裸鼹鼠脾脏和循环免疫细胞：24 种细胞类型中，17 种的跨物种质心匹配正确。

鸡视网膜和鸡发育心脏：鸡视网膜中的各类眼神经，能正确映射到鼠狐猴的对应神经元（比如鸡少突胶质细胞最接近鼠狐猴少突胶质细胞）；鸡心脏 15 种细胞类型质心中，12 种在前两名跨物种质心匹配内。

更精彩的是一个"意外发现"：绿猴淋巴结中原本被标注为 B 细胞的群体，在 UCE 空间里形成了一个独立的簇。作者做差异表达分析后发现，这个簇高表达 Cd3d、Fyb1、Il7r、Hcst、Gzmk——这些都是 T 细胞的经典标志。

换句话说，UCE 不仅正确地把绿猴的细胞类型映射到了跨物种坐标系中，还指出了原始注释的可能错误。作者把在人类淋巴结上训练的 logistic 分类器直接套用到绿猴细胞上，预测结果与原注释高度吻合。

AI+ 交叉学科的启示：跨物种泛化能力来自于"用蛋白序列而非基因名做 token"。这是一种表征层面的归纳偏置——它强迫模型学习"演化上保守的分子功能"而非"人类中心的基因命名"。这给所有做跨实体基础模型的学者提了个醒：如果你的目标是泛化，那么输入表征的设计比模型架构更重要。

05 空间自己"长"出了细胞本体和发育谱系

UCE 最让人细思极恐的地方，是它那 1280 维空间里自发涌现出的生物学结构。

作者把 Tabula Sapiens v2 肺组织中的所有细胞类型放进 UCE 空间做层次聚类，发现不仅 T 细胞、单核细胞、内皮细胞各自成簇，更高层次的类别（如免疫细胞 vs 上皮细胞）也清晰可分。当与 Cell Ontology 细胞本体树比较时，UCE 识别出的聚类结构与本体的相似度（调整兰德指数）显著高于其他零样本方法。

更有说服力的是"嵌入空间距离 vs 本体树距离"的相关性分析：在 Cell Ontology 树中每多隔一层 hop，UCE 空间中对应细胞类型的欧氏距离就显著增大，这种趋势一直持续到 5 个 hop 才趋于平缓。

胚层谱系的组织同样惊人：在 Tabula Sapiens v2 中，97 个中胚层来源的细胞类型质心，有 90 个的最近邻居也是中胚层来源；内胚层 56 个中有 46 个，外胚层 30 个中有 22 个。一个在留出细胞类型上训练的神经网络分类器，预测细胞胚层来源的准确率超过 80%。

在新供体肺数据映射到 IMA 的实验中，UCE 展现了精细分辨能力：4 种内皮细胞亚型正确映射到 IMA 中的对应亚型；肺纤毛细胞也能正确匹配到 IMA 中最相近的纤毛细胞亚型，而不是其他纤毛细胞亚型。

量化指标上，UCE 空间中"新数据集 vs IMA"的细胞类型对齐准确率，比在原始基因表达空间中提高了 65%（考虑前 3 最近质心）；如果只看最近质心，准确率提升了 92%。

06 从肾脏 Norn 细胞到全身：一个"假设生成"的新范式

如果 UCE 只是做个更好的聚类工具，那它还谈不上"基础模型"。真正展示其威力的，是作者用肾脏 Norn 细胞做的案例研究。

Norn 细胞是肾脏中长期寻找的促红细胞生成素（Epo）产生细胞，形态上类似成纤维细胞。作者先在小鼠肾脏单细胞数据中用 UCE 识别出 Norn 细胞簇，然后训练一个简单的 logistic 分类器，接着把这个分类器直接套用到 IMA 中全部 3600 万个细胞上——跨组织、跨物种、跨疾病状态，不做任何微调。

结果令人惊艳：

预测为 Norn-like 的细胞，在肾脏数据中高表达 Norn 标志基因 Dcn、Lpar1、Col1a1、Cxcl12、Cfh。更重要的是，在肺和心脏的数据中，这些预测细胞也同样优先表达 Norn 标志基因。

作者顺着这条线索走进了疾病领域。他们收集了特发性肺纤维化（IPF）和慢性阻塞性肺病（COPD）患者的肺细胞数据，用同样的分类器鉴定 Norn-like 细胞。

发现：

• IPF 患者肺中的 Norn-like 细胞，高表达胶原基因（Col1a1、Col5a1、Col1a2、Col3a1），且 Egln1（编码氧感应酶 PHD2）表达显著降低

• COPD 和 IPF 均伴随血液 Epo 升高，但 COPD 升高更显著，且与 IPF 相比，IPF 患者的继发性红细胞增多症缺失或减弱

• 这暗示肺部疾病预后差异可能与 Norn-like 细胞的疾病特异性状态有关

这就是 UCE 开启的全新工作流：不需要对每个新数据集单独做整合和训练，而是用"在一个已确认的细胞状态上训练轻量分类器 → 无偏搜索 3600 万细胞空间"的方式，跨组织、跨疾病、跨物种地追踪相似细胞状态。传统方法要做这个分析，需要对每个数据集分别整合、分别训练，成本高到不可行。

07 冷静一下：UCE 不是万能药

作为严谨的学者，我们必须正视 UCE 的边界。论文作者在讨论部分也毫不避讳地列出了若干 caveat：

第一，训练数据存在物种偏见。 UCE 的 3600 万细胞绝大多数来自哺乳动物（尤其是人类和小鼠），脑组织占比偏高。对于训练不足的代表性物种和语境，其泛化能力存疑。

第二，黑盒问题。 和所有大规模生物基础模型一样，UCE 很大程度上是个黑盒。我们难以解释为什么某些嵌入会以特定方式呈现，亟需开发可解释性工具，把学到的表征与机制性生物学理解连接起来。

第三，基因采样的代价。 UCE 基于表达量进行基因采样，意味着一些细粒度的定量变异会丢失，可能限制某些细胞状态区分的分辨率。

第四，不替代传统批次校正。 UCE 虽然提升了跨数据集的对齐，但并不能完全取代传统的批次效应校正方法——后者在处理已知实验混杂因素时仍然有用。

第五，极远物种的细粒度迁移仍困难。 在果蝇这种演化距离极远的物种上，UCE 能产生连贯的零样本嵌入，但细粒度细胞类型迁移依然充满挑战。这既反映了跨物种对齐性能的下降，也反映了遥远物种间细胞类型本体对应的固有模糊性。

08 给 AI+ 交叉学科的方法论启示

作为图科学实验室的长期读者，你可能不是生物学家，但你一定能从 UCE 的设计中提炼出跨学科的方法论价值：

1. 用领域知识重塑"tokenization"。 UCE 没有把基因当作离散符号，而是用 ESM2 蛋白嵌入赋予每个基因连续的、语义丰富的向量表示。这提醒我们：在构建任何垂直领域的基础模型时，输入表征的设计（而非堆参数）往往是泛化能力的第一杠杆。

2. 自监督目标要匹配下游任务的"不变性"。 UCE 的预测任务是"某基因是否在细胞中表达"——这个任务迫使模型忽略技术噪声，捕捉跨细胞共享的生物信号。这印证了一个通用原则：自监督的 pretext task 如果设计得当，其"不变性假设"会直接决定下游涌现能力的质量。

3. "零样本"才是真基础模型。 UCE 刻意不做微调，强制自己成为一个稳定的、可复用的坐标系。这给所有基础模型从业者上了一课：基础模型的价值不在于某个 benchmark 刷分多高，而在于它能否成为一个"不被修改"的共享基础设施。

4. 涌现能力来自规模 + 正确的归纳偏置。 UCE 的跨物种对齐、胚层谱系组织、细胞本体结构，都不是被显式训练的，而是 6.5 亿参数 + 3600 万细胞 + 蛋白嵌入 tokenization 这三者共同作用下的涌现。这再次验证了基础模型领域的老真理：规模是基础，但正确的归纳偏置决定涌现的方向。

5. 新工作流 > 新模型。 UCE 最大的贡献或许不是模型本身，而是它启用的一套全新分析范式——"训练一次分类器，搜索整个生物宇宙"。这启示我们：基础模型的颠覆性影响，往往体现在它催生的新工作流，而非它替代的旧任务。

09 最后

Sydney Brenner 在 2002 年就畅想：虚拟细胞应该是生物学基础模型的目标，因为细胞是"生物体中真实的功能和结构单元"。UCE 未必是通往虚拟细胞的终点，但它确确实实在这条路上插下了一面鲜明的旗帜。

当我们把 3600 万个细胞压缩进同一个 1280 维空间时，我们其实在做一件和牛顿把天体运动统一到万有引力方程下同样浪漫的事——寻找生物学的"统一坐标系"。

对于 AI+ 交叉学科的研究者而言，UCE 的真正礼物不是又一个 SOTA 模型，而是一种信念：当我们愿意把领域知识（蛋白语言模型、染色体位置、自监督生物学目标）深度耦合进架构设计时，AI 不仅能拟合数据，更能"涌现"出对自然界结构的深刻理解。

而这，恰恰是交叉学科最迷人的地方。