Commun. Chem.｜从"副反应"到"主反应"：计算化学网络编辑策略解锁隐藏合成路径

2026年7月23日，北海道大学Satoshi Maeda教授与Tsuyoshi Mita教授团队在《Communications Chemistry》发表最新研究，题为“Identifying viable synthetic routes from side channels in automated reaction-path searches”。该研究提出了一种名为“网络编辑”的计算策略，通过主动删除反应网络中的优势路径，暴露原本被掩盖的潜在反应通道，并进一步将这些理论预测转化为可实验验证的新型合成路线。研究团队利用该方法成功开发了基于二氧化碳自由基阴离子（CO₂•⁻）介导的芳基羧化反应，实现了五元和六元含氮杂环结构的构建，展示了计算方法在新反应发现和合成路线设计中的应用潜力。

构建完整反应路径网络需要大量量子化学计算，这也是自动化反应搜索面临的重要计算瓶颈。为提高计算效率，研究团队开发了NNP(+xTB)方法。该方法结合神经网络势（neural network potential, NNP）和半经验量子化学方法xTB，通过Δ-learning方式学习DFT计算结果与xTB结果之间的能量差异，从而在接近xTB计算速度的同时获得接近DFT水平的精度。利用该方法，研究人员能够在合理计算成本下探索数万个潜在反应路径。在本研究中，NNP(+xTB)模型经过多轮训练优化，最终用于复杂自由基反应体系的路径探索。研究团队指出，该模型在反应相关区域内实现了较高预测精度，使大规模反应网络搜索成为可能。

为了验证网络编辑策略在真实化学体系中的应用价值，研究团队选择了一类复杂自由基反应体系进行研究，即由二氧化碳自由基阴离子（CO₂•⁻）驱动的N-烯丙基苯胺类化合物芳基羧化反应。通过结合计算预测的链传播路径与实验确定的引发和终止过程，研究团队成功将原本作为副反应存在的路径转化为主要产物形成路线。

研究团队以N,N-二烯丙基苯胺（1a）与CO₂•⁻反应体系为例，建立了完整的计算预测和实验验证流程。该流程包括六个关键步骤：第一步：构建初始反应路径网络。研究人员利用SC-AFIR方法，从反应物结构1a和CO₂•⁻出发，自动搜索可能反应路径，构建包含反应中间体和过渡态结构的反应网络。第二步：利用动力学模拟识别主要路径。通过RCMC方法分析不同路径对于产物形成的贡献，确定实验体系中占优势的反应通道。研究发现，原始体系中主要反应路径涉及两个烯丙基结构的连续反应，因此优先形成预期环化产物。第三步：执行网络编辑。研究人员在计算模型中删除导致主要产物形成的优势路径，即模拟其中一个烯丙基结构被阻断或替换为惰性基团。随后重新进行动力学分析，观察新的反应网络中哪些隐藏路径能够获得更高贡献。第四步：解析隐藏路径并设计底物。通过分析暴露出的竞争路径，研究人员确定了新的反应模式，并设计能够抑制原主要路径、促进隐藏路径发生的底物结构。第五步：实验验证计算预测。研究团队根据计算结果调整取代基，并优化CO₂•⁻生成条件，验证理论预测是否能够转化为实际合成路线。第六步：拓展反应范围。通过改变底物结构，进一步获得不同类型分子骨架。

在具体计算过程中，研究团队利用NNP(+xTB)模型进行SC-AFIR搜索。该方法从100组随机生成的反应物相对位置和空间构象出发，对1a与CO₂•⁻体系进行路径探索，并结合动力学导航提高搜索效率。最终，计算获得包含20831个平衡结构（EQs）以及32362个路径顶部结构（PTs）的大规模反应路径网络。整个计算流程利用128个CPU核心完成，总耗时约9天。与此同时，计算模型还发现多个竞争性副反应路径。这些路径在原始体系中由于主要反应竞争而难以形成明显产物，但理论分析显示其具有进一步开发潜力。

网络编辑分析显示，如果阻断原有优势反应路径，一些新的反应模式可能成为主要产物形成路线。研究人员进一步提出，通过替换一个烯丙基基团，使其不参与原始反应过程，可以有效抑制优势路径，同时促进隐藏环化反应。计算模拟发现，使用电子吸撤保护基替代烯丙基结构，可以降低芳环自由基环化过程的能垒。最终结果显示，Ac、Boc和Bz等电子吸撤基团能够显著降低五元环和六元环形成过程中的活化能，其中Ac取代底物表现出最佳预测性能。这一结果体现了计算方法的重要价值：不仅预测可能反应路径，同时能够指导底物结构设计。

在获得最佳反应条件后，研究团队进一步测试不同结构的N-Ac-烯丙基苯胺底物。实验结果显示，多种芳环取代底物均能够形成对应吲哚啉类产物，产率总体处于中等至较高水平。此外，当采用Bz取代底物时，研究人员意外发现体系能够形成六元内酰胺结构。进一步计算分析表明，该过程可能涉及不同于传统自由基迁移机制的新反应路径。

本研究展示的方法能够从复杂反应网络中发现新的合成可能，并通过计算指导实验验证。这意味着未来AI系统不仅能够回答“什么分子可能有效”，还可能进一步回答“如何高效合成这个分子？”对于AI驱动药物研发而言，这一能力具有重要意义。尽管网络编辑策略展示了较强的新反应发现能力，但研究团队也指出，该方法仍存在一定限制。首先，该策略主要依赖于已有反应网络中的路径调整，通过删除优势路径暴露隐藏通道，因此无法预测原始计算体系中不存在的新反应模式。换言之，如果某种新的反应需要完全不同的反应元素、催化环境或结构变化，仅依靠网络编辑可能无法发现。其次，当前流程中的部分关键决策仍依赖化学家的经验。研究团队认为，未来需要进一步结合自动化取代基设计、机器学习筛选以及更智能化的搜索算法，减少人工参与，实现更加完整的自动化反应发现流程。未来，药物发现系统可能形成更加完整的计算闭环：靶点预测→ 分子设计→活性优化→合成路线规划→自动实验验证→数据反馈优化。其中，自动化反应路径搜索和计算合成设计将成为连接分子设计与实验制造的重要环节。