Nat. Biotechnol.｜生物技术领域的数字孪生困境

药物开发长期面临超过90%的临床失败率，且将一款药物从发现推进至上市所需成本高达数十亿美元。这一高损耗率的背后，一个关键瓶颈在于临床试验本身的设计局限。理想的临床试验需要能够比较同一患者在治疗前后不同结局的能力，而现实中的对照组设计只能提供近似估计，且易受噪声和生物异质性的干扰。

为应对这一挑战，以Unlearn公司为代表的初创企业开始构建临床试验参与者的"数字孪生"。这类模型能够回答反事实问题：具有特定特征的患者在不接受治疗的情况下病情将如何发展？如果接受某种疗法，结局又会如何变化？这些预测结果可帮助药物开发者优化研究设计，精准筛选最有可能使试验成功的患者队列。

数字孪生最初由美国国家航空航天局在阿波罗计划中开发，用于测试火箭和轨道器等航空设备。由于物理原型建造困难且成本高昂，工程师构建了详细的计算机模型，在不危及昂贵材料的前提下进行设计测试与迭代优化。这一思路形成了计算机模型与物理产品之间的持续改进反馈回路。

在生物技术领域，数字孪生面临一套截然不同的问题集。除时间和金钱约束外，研究人员还需应对伦理限制、患者间及时间维度的生物异质性，以及治疗后生物学变化观测困难等挑战。与航天工程中每一项细节都可精确掌握不同，生物学领域的信息获取存在本质性困难。研究人员需要借助转录组学、微流控等技术采集更详细的数据，才能构建更优的计算模型。

然而，生物数字孪生不仅需要强大的计算模型，还需具备预测能力，并能根据持续的数据输入更新其预测。研究者指出，生物数字孪生不仅要借鉴NASA的经验，更需参考天气预报的策略——不是生成单一预测，而是产生一系列可能的轨迹，每一轨迹均由不完整数据和随机事件塑造。正如一位专家所言："这就像飓风的不确定性锥形区，路径是发散的。早期的变化可以完全改变最终的走向。"

以Aitia、Cellworks和DeepLife为代表的企业，致力于构建基于生物学机制的因果AI模型。这类模型从基因组、转录组、蛋白质组、代谢组和临床数据出发，利用因果AI重建驱动人类疾病的遗传和分子相互作用网络。其目标在于识别新的可成药靶点，并根据潜在生物学对患者群体进行分层，找出最可能从治疗中获益的亚组。

Aitia创始人指出，经过八九十年的分子生物学研究及每年数万篇论文的发表，人类对疾病回路的知识积累可能尚不足5%。因此，其数字孪生模型旨在通过计算模拟真实患者中无法进行的实验，从而促进新发现并提出新问题。

Cellworks则将重点聚焦于癌症生物学，整合数千个基因和数万个分子相互作用的数据，捕捉不同通路之间的交叉与相互影响。该方法强调模型构建基于生物学机理本身而非纯粹的人工智能拟合。

巴黎DeepLife公司则从单细胞层面切入，利用超过1亿个单细胞多组学数据点构建真实细胞的数字孪生。其TwinCell模型已能在系统性红斑狼疮患者的活化CD4+ T细胞中识别出多个已知药物靶点和细胞因子信号传导机制，并正推进至炎症性肠病、神经退行性疾病及胰腺癌等领域的临床前研究。

Unlearn和Phesi等公司将数字孪生应用于临床试验设计的优化。Unlearn开发的PROCOVA方法利用疾病登记数据、历史临床试验数据和各类数据档案，为每位入组患者构建一个基线数字孪生，预测其在对照条件下的可能病程。该方法的核心价值在于通过降低噪声来增加试验的统计效能，使申办方能够以更少的患者数量开展试验。该方法已在神经科学领域获得最广泛的采用。

Phesi则从包含数十万项试验、数百万名患者的大规模临床试验数据库中提取数据，构建数字患者档案，模拟类似患者对治疗的响应模式。在此基础上，Phesi可组装虚拟队列或对照组，帮助合作伙伴模拟不同的临床试验设计，定义最可能获益的患者人群，甚至在某些情况下替代安慰剂组。尤其在患者招募极具挑战的罕见病领域，这一方法具有重要价值。

面对上述多种技术路径，领域内尚未就数字孪生的精确定义达成共识。部分研究者引用了美国国家科学院、工程院和医学院提出的标准：数字孪生必须是一组虚拟信息构造，能够模拟自然、工程或社会系统的结构、背景和行为；能够根据其物理孪生的数据进行动态更新；具有预测能力；并能为决策提供价值。

然而，这一宽泛定义在具体应用中面临诸多解释上的歧义。有学者指出，"数字孪生"已成为一个流行词汇，不同群体赋予其不同的含义，这导致外界难以区分真正的技术进步与营销术语。一些研究者甚至质疑当前多数生物模型是否真正有资格被称为"数字孪生"。

多位受访专家强调，数字孪生区别于一般高质量计算模型的关键特征在于两点：一是能够将模型个性化至特定的患者或细胞类型，二是能够生成动态预测而非静态描述。与此同时，数字孪生输出的本质是概率性的——它们只能给出成功的可能性，而非确定性结论，并以概率和不确定性的形式进行表达。

数字孪生面临的另一核心挑战在于验证。不同类型的数字孪生各有其独特的优势与局限，且各自的失效模式亦不相同。

机制模型要求研究者事先了解系统的详细运作机制，例如细胞如何相互作用、分子通路如何衔接。在药代动力学和心脏血流等已有精确测量的领域，机制数字孪生已取得较高精度。然而，在生物学多数领域，研究者并不掌握系统的基本方程或变量，这从根本上限制了机制模型的适用范围。

数据驱动和虚拟细胞方法则通过大量采集原始信息进行建模，类似大语言模型的训练方式。这类模型不需要对底层生物学有任何先验知识，在数据丰富的领域通常具有较强的预测能力。但其代价在于模型本身是一个"黑箱"——虽然预测可能准确，但研究者无法解释其为何准确或如何做出决策。

理解模型的目标是什么、它如何匹配你的问题，远比认为有一种万能方案重要得多。每个模型的失效点都是不同的。这种多样性也使得评估数字孪生的性能变得尤为困难。验证和评价数字孪生需要制定新的标准，能够涵盖不确定性以及模型需要发挥作用的各种人群和场景。