Cell | 生成式人工智能应用于细胞生物学的十五项挑战

生成式人工智能（Generative AI，Gen-AI）已经在多个生物医学领域产生显著影响，从蛋白质结构预测和从头蛋白质设计，到致病突变预测，都展示出强大的建模能力。然而，这些分子层面的成功能否进一步转化为对细胞、多细胞系统乃至人体生理状态的可靠预测，目前仍不明确。细胞行为由高度复杂的分子机制共同决定，现有训练数据远少于自然语言领域，而多数疾病表型又并非单个分子或单种细胞能够独立解释，这些因素共同限制了现有生成式人工智能模型的能力。

研究人员认为，要真正预测细胞和多细胞系统的行为，可能需要开发新的生成式人工智能框架，将分子相互作用网络等已有生物学知识以及物理和机制约束直接整合到模型中。与此同时，研究领域也需要从单纯追求统计指标上的模型改进，转向真正具有生物学和临床意义的问题。受到希尔伯特提出数学重大问题的启发，研究人员提出了生成式人工智能应用于细胞和多细胞生物学的十五项重大挑战，希望通过明确的科学问题、数据集、成功标准以及前瞻性验证体系，为未来数十年的研究建立共同目标。这十五项挑战覆盖四个层次，即分子相互作用、分子功能、细胞与系统功能以及临床转化。

准确预测和控制单个细胞以及多细胞系统的行为，是现代生物学和医学最重要但仍未实现的目标之一。如果能够预测遗传扰动、药物干预以及自然环境变化将如何改变细胞状态，就可以显著改善基础实验设计，并进一步提高临床研究和药物开发效率。目前的研究范式仍然高度依赖“提出假设—开展实验—修正假设”的迭代过程，而且大量实验依赖不能完全重现人体生物学的模型系统。因此，面对高度复杂的细胞和疾病机制，这种模式正在暴露出效率方面的局限。

近年来，计算方法已经在癌症新抗原预测、治疗靶点发现、疾病生物标志物以及伴随诊断等领域展现价值，而生成式人工智能又进一步推动了蛋白质结构预测、从头设计和医学图像分析的发展。然而，与这些领域相比，预测细胞状态、功能和行为的生成式模型尚未产生同等程度的生物学影响。许多研究仍主要利用回顾性数据和统计指标证明模型优于其他算法，而不是通过真正未知的数据和前瞻性实验验证新的生物学发现。

本文所讨论的生成式人工智能主要指能够学习生物数据一般化概率分布，并在此前未见的环境中生成、评分或优先选择新的、具有生物学合理性输出的模型，重点关注以Transformer为代表的基础模型式架构，而不是单纯执行输入到标签映射的判别模型或特定任务预测模型。研究人员提出，判断这类模型是否真正推动了细胞生物学，不应该只看模型在已有数据上的准确率，而应该看它能否预测未知生物学并接受实验验证。

多数与人类健康相关的问题最终发生在细胞、组织和机体层面，而不是孤立的分子层面。即使能够设计具有新功能的蛋白质或治疗分子，也不能直接推断它们最终产生的宏观表型。神经退行性疾病涉及神经元、星形胶质细胞、其他胶质细胞和免疫细胞之间的相互作用；心血管疾病涉及内皮细胞、平滑肌细胞、免疫细胞和心肌细胞；肿瘤则高度依赖复杂的肿瘤微环境。因此，蛋白质结构预测的成功并不意味着“虚拟细胞”乃至“虚拟人体”会自然出现。

研究人员将免疫系统视为探索复杂多细胞建模的代表性体系。免疫细胞能够通过血液反复采集，可以进入几乎所有器官并感知疾病状态，同时又能够通过细胞工程进行重新设计。经过体外操作的免疫细胞还可以重新输入动物甚至人体，从而形成预测、工程改造和实验验证的循环。更重要的是，免疫系统几乎参与所有重大疾病过程，从感染和癌症防御到自身免疫、过敏、神经退行性疾病和衰老。因此，如果能够建立真正有效的免疫系统预测框架，其方法很可能推广到肿瘤微环境、神经元—胶质细胞相互作用、心脏再生以及内分泌旁分泌等其他多细胞体系。

复杂系统并不一定要求模型以同等精度描述每一个分子过程。研究人员提出，可以针对具体问题寻找适当的抽象层级，对与目标功能直接相关的机制进行精细建模，而将基础代谢、细胞生长和稳态等过程进行粗粒度表示。生成式人工智能在降维和表示学习方面的能力可能特别适合构建这样的细胞状态表示。

当前生成式人工智能主要由大型语言模型式架构主导，但细胞生物学与自然语言和蛋白质序列存在根本差异。语言和蛋白质可以较自然地表示为线性Token序列，而细胞行为依赖复杂、多维甚至高阶的分子相互作用。一个蛋白激酶对转录因子的调控可能需要同时考虑激酶、转录因子和靶基因之间的三元关系；核糖体等大型分子机器则需要数十种蛋白质协同组装。类似的高阶组合关系广泛存在于染色质调控、信号转导和细胞间通信中。

如果完全依靠模型从数据中重新学习这些关系，组合空间会迅速变得不可处理。即使只考虑人类约2万个基因之间的蛋白质—蛋白质和蛋白质—DNA两两相互作用，潜在关系数量已经极其庞大；如果进一步加入蛋白质异构体、代谢物和其他化学实体，单纯依赖规模扩张很难解决问题。

因此，研究人员提出一种“生物学预布线”的思路，即把已经掌握的分子相互作用网络作为模型先验。例如，可以将转录调控、信号传导和细胞间通信表示为概率图，再通过图注意力或扩散机制限制模型关注范围；同时整合亚细胞定位、蛋白质异构体、复合物形成以及基本物理规律。这样做不是让模型机械接受既有知识，而是通过动态更新不断重新评估先验的正确性。

这一观点看起来与人工智能领域著名的“苦涩的教训”相矛盾，后者强调通用计算方法随着数据和算力增加，最终往往超过人为加入领域知识的方法。但研究人员认为，细胞生物学存在几个特殊条件。

首先是数据严重不足。自然语言模型可以利用跨越数百年积累的海量文本，而目前最大的生物医学数据集仍比大型语言模型的训练Token规模小几个数量级。更重要的是，细胞系统存在巨大的组合复杂性，因此即使继续增加静态单细胞数据，也未必足以覆盖真正重要的扰动空间。当前一些单细胞基础模型在未见过的细胞类型、扰动条件和组织环境中并不能稳定超过简单线性基线，这可能反映的并非偶然训练不足，而是问题本身的结构性困难。

其次，生物学先验中的很多信息不是主观经验，而是物理规律。例如蛋白质相互作用受到热力学、静电作用和结构约束控制。将这些信息编码进模型，本质上是在限制模型只搜索具有物理可能性的机制空间。

最后，医学领域无法无限等待数据和计算规模自然增长。模型性能改善所节省的时间可能意味着减少临床试验失败、药物毒性以及无效治疗。因此，只要可靠的生物学先验能够加速进展，就具有实际价值。

研究人员认为，目前生成式人工智能在生物学中的评价体系需要重新审视。例如，根据表达谱区分CD4+和CD8+ T细胞虽然可以方便地比较模型，但这一任务已有成熟实验标志物，简单统计模型也能够很好完成，因此其生物学发现价值有限。更重要的是，许多模型主要使用回顾性数据，而真正具有科学价值的能力应该通过盲法甚至前瞻性预测检验。

因此，研究人员提出两层评价体系。第一层用于方法开发，可以继续采用标准化回顾性任务快速比较算法；第二层则面向真正的生物学发现，需要通过前瞻性实验判断预测是否可操作、能否发现新机制以及能否指导治疗。十五项挑战正是为了建立第二层评价体系，并按照分子相互作用、分子功能、细胞/系统功能和临床转化四个层次组织。

图1｜生成式人工智能面向细胞生物学的十五项挑战：从分子相互作用走向临床转化。

尽管蛋白质结构预测已经取得巨大突破，但在特定细胞环境中预测蛋白质与DNA、RNA、其他蛋白质、代谢物和小分子之间的相互作用仍远未解决。经典通路和基序只能描述真实细胞调控逻辑的一小部分，因此建立不同分子相互作用层之间的完整映射，是后续细胞行为建模的基础。

这一领域可能也是大型生成模型最容易率先取得进展的方向之一。蛋白质结构模型已经展示了预测蛋白质相互作用的潜力，如果进一步扩展到细胞环境特异性的转录调控和信号关系，就可以为构建具有生物学基础的细胞生成模型提供底层机制。

不同细胞类型之所以表现出完全不同的行为，很大程度上来自表观遗传状态差异。染色质开放或关闭、调控区域活性、DNA甲基化以及组蛋白修饰共同决定哪些基因可以表达以及如何被调控。

目前研究人员仍没有完全理解这些因素之间的组合逻辑，例如不同组蛋白修饰和DNA甲基化模式如何共同决定染色质开放、关闭及其三维核内组织。生成式人工智能如果能够学习这一层复杂逻辑，就可能建立从基因组序列、表观遗传状态到细胞特异性调控程序的统一预测框架。

细胞之间如何交流并诱导彼此进入特定功能状态，是理解多细胞生命和疾病的重要问题。免疫检查点治疗说明，发现一种关键细胞通信机制就可能彻底改变临床治疗。然而，目前缺乏系统性方法解析疾病相关细胞之间的全部通信网络。

如果生成式人工智能能够预测哪些配体、受体以及下游信号决定特定细胞状态，就可能主动发现能够重新调节正常或疾病细胞行为的机制。例如，可以预测肿瘤细胞释放的哪些因子促使巨噬细胞进入免疫抑制状态，并进一步通过实验干预这些信号。

合成生物学经常需要设计能够在细胞中执行特定功能的DNA机制，但目前大量设计仍然依赖反复试错。研究人员设想未来建立一种“生物机制设计器”，让生成式人工智能直接预测实现特定功能所需的最简、最可靠遗传结构。

一个典型问题是诱导多能干细胞分化。控制Cas9或dCas9表达的启动子可能在分化过程中迅速沉默，而诱导型启动子又可能出现泄漏表达。模型如果能够预测适用于不同细胞谱系的启动子、插入位点和调控结构，将明显提高细胞工程设计效率。

从基因序列准确推断蛋白质或RNA功能仍然只得到部分解决。特别困难的是预测一个或多个核酸变化究竟会造成蛋白质功能丧失、功能增强、获得新的功能，还是基本没有影响。

这一问题直接关系到两个重要领域：一方面，可以用于设计具有增强或降低活性的全新蛋白质变体；另一方面，可以判断患者体细胞或生殖系突变是否真正具有致病性。因此，生成式人工智能需要从简单的“变异是否有害”进一步发展为预测变异具体改变了什么分子功能。

传统药物开发长期受到“一种疾病—一个靶点—一种药物”模式影响，但真实药物作用通常更加复杂。除部分抗体外，大多数药物的效应高度依赖细胞环境，并同时涉及高亲和力主靶点、低亲和力脱靶蛋白以及由细胞网络间接产生的效应。

因此，真正有价值的生成模型应该能够预测整个蛋白质组范围内的药物作用机制，并进一步预测不同药物之间基于机制的协同效应。这对于设计能够重新编程免疫细胞状态的小分子和抗体尤其重要。

从头设计一个能够独立生存并执行预期功能的最小细胞，仍然是一个没有解决的基本问题。自然界已经存在仅包含数百个蛋白质编码基因的自由生活细胞，但目前仍无法从头设计一个规模相当、能够独立存活和繁殖的“设计细胞”。

如果生成式人工智能真正理解基因组与细胞表型之间的关系，它最终应该能够回答：为了维持一个具有指定功能的生命系统，最少需要哪些基因以及它们应如何组织。这将成为检验模型是否真正理解生命系统功能逻辑的严格测试。

细胞状态重编程是十五项挑战中范围最广、也最具应用潜力的问题之一。目标是预测哪些可操作的干预能够将细胞从当前功能状态转变为另一种预期状态。例如，可以将分化细胞恢复到干细胞样状态，消除有害免疫细胞状态，阻止CD8+ T细胞进入耗竭状态，或者阻止免疫抑制细胞进入肿瘤微环境。

研究人员将其进一步分为遗传重编程和药物重编程。前者寻找能够通过过表达或沉默诱导状态转换的单个或多个基因；后者则寻找能够模拟这些遗传扰动效果的小分子或设计抗体。后者尤其具有转化意义，因为药物干预通常比永久性细胞遗传工程更容易实施。

哺乳动物细胞具有极强的稳态维持能力。单一药物或遗传扰动即使短期有效，也可能被细胞适应机制抵消，最终重新建立疾病状态。这也是癌症靶向治疗经常出现耐药的重要原因之一。

一种可能的解决方向是构建能够同时检测多个信号并执行复杂逻辑的合成生物回路。生成式人工智能需要预测最简单、最稳定的回路，使其既能够执行预定功能，又能防止细胞适应，抵抗生物回路自身的噪声，同时避免工程细胞因为表达非自身蛋白而引发宿主免疫排斥。

细胞几乎从不独立工作。以免疫系统为例，CD8+ T细胞的激活需要树突状细胞和CD4+辅助T细胞参与，在持续抗原刺激下又可能进入耗竭状态。因此，仅预测单个细胞无法充分解释免疫功能。

肿瘤微环境进一步说明了这一复杂性。多种巨噬细胞、癌相关成纤维细胞、中性粒细胞和调节性T细胞可以共同形成高度免疫抑制的微环境。未来模型需要解释这些细胞群体如何协同产生系统级功能，才能进一步预测免疫治疗为什么有效、为什么失败以及为什么出现复发。

癌症、神经退行性疾病和炎症性疾病仍然缺乏足够准确的早期、微创分子标志物。传统血液蛋白标志物往往浓度极低，同时受到白蛋白和免疫球蛋白等高丰度蛋白干扰。

研究人员因此提出，应将搜索范围扩大到游离核酸、脂质囊泡内容物、多糖以及不同模态的组合。生成式人工智能的任务不是从已有候选物中进行简单分类，而是发现能够跨多组学信息稳定预测疾病或治疗响应的复杂标志物组合。未来甚至可以利用经过工程改造的免疫细胞作为体内生物传感器，让它们主动进入疾病组织并报告局部状态。

无法准确预测治疗毒性是临床试验失败的重要原因。同一类别、甚至作用于相同主要靶点的药物，也可能表现出完全不同的器官毒性，这说明脱靶作用和系统级反应不可忽视。

免疫治疗尤其突出这一问题。某些药物在动物模型中安全，却可能在人类中引起灾难性的细胞因子风暴。因此，未来模型不能只预测药物—靶点结合，还需要模拟物种差异、个体免疫差异以及炎症反应的级联放大过程，从而实现器官和全身水平的毒性预测。

与毒性类似，疾病特异性疗效同样难以预测。许多药物并非完全无效，而是只对疾病人群中的特定亚群有效。如果临床试验没有正确选择患者，即使有效药物也可能因为总体疗效被稀释而失败。

更深层的问题在于，体外实验或动物模型中抑制一个靶点的效果，并不一定能够在完整的人体免疫系统中重现。因此，生成式人工智能需要预测药物在具体患者、具体细胞状态和复杂多细胞环境中的效果，而不是简单判断一个分子能否结合一个靶点。

人类免疫系统既需要抵抗感染和肿瘤，又必须避免攻击自身组织。个体的遗传背景、年龄、性别和既往环境暴露共同塑造相对稳定的基础免疫状态，即所谓“免疫设定点”。这一状态会影响未来对疫苗、感染、疾病、治疗以及衰老过程的响应。

因此，一个真正达到机体层级预测能力的生成式人工智能，应该能够根据干预前的多组学和暴露信息预测个体未来反应。疫苗是非常适合前瞻性验证这一能力的体系：在接种前封存模型预测，再与接种后抗体和T细胞反应直接比较，从而检验模型是否真正具有未知个体上的预测能力。

十五项挑战最终汇聚到最具转化意义的问题：能否在临床试验开始或完成之前预测哪些患者会响应治疗、哪些患者不会响应，以及这种差异背后的机制是什么。

药物作用机制只是分子层面问题，而患者治疗结局涉及细胞、组织、器官、免疫系统以及个体差异之间的复杂相互作用。因此，准确预测临床试验结果可能是检验生成式人工智能是否真正理解人体生物学的终极挑战之一。研究人员提出，在前瞻性Ⅱ/Ⅲ期临床试验中预测响应者与非响应者，并进一步在患者来源类器官或功能筛选中验证敏感和耐药机制，可以成为明确的评价方式。

这十五项挑战被刻意设计得非常困难。研究人员认为，即使解决其中一部分，也可能需要数十年而非数年。真正的限制不仅来自模型架构，还来自缺乏针对具体问题设计的数据。即使今天已经拥有能够表示复杂细胞系统的理想算法，现有数据也不足以训练和验证它。

因此，需要从“利用现有数据训练更大模型”转向“围绕科学问题主动产生数据”。预测细胞命运需要大规模扰动实验及多组学读出，而预测临床试验结局则需要获得响应者和非响应者在治疗前和治疗过程中的分子数据。静态细胞图谱虽然重要，却不能替代这些因果和扰动信息。

数据还必须具有足够的人口和地理多样性。免疫状态和疾病易感性受到祖源、地理位置以及早期环境暴露影响，因此只利用狭窄人群训练的模型很可能出现结构性的分布外失败。研究人员认为，多样性不仅是公平性问题，也是建立能够真正预测人类生物学模型的科学前提。

与此同时，需要建立类似蛋白质结构预测领域盲测竞赛的评价机制。模型应该在答案未知的情况下提交预测，随后利用新实验或临床结果揭晓答案。这样才能把“在历史数据上拟合得更好”与“真正能够发现未知生物学”区分开来。

研究人员强调，十五项挑战并不是要取代现有的大规模细胞图谱、多组学计划和扰动数据项目，而是为这些资源建立共同的成功标准。现有大型协作项目正在产生基础和扰动多组学数据，表观遗传图谱、癌症依赖性数据以及药物扰动资源也为不同挑战提供重要基础。真正缺失的是一套能够判断这些数据和模型最终是否产生新生物学知识的共同评价框架。

过去十年生成式人工智能取得巨大进步，但从语言和蛋白质进一步走向多细胞系统，并不是简单扩大Transformer规模就能够完成。研究人员主张重新考虑三个问题：应该如何将生物学先验整合到模型中，应该选择哪些真正重要的问题衡量进展，以及应该如何通过实验评价模型。此前系统生物学、网络生物学和多模态单细胞研究已经证明，将生物学知识、多种数据模态和明确科学问题结合起来能够产生真正可验证的发现，生成式人工智能应建立在这些基础之上，而不是忽略它们。

其中最大的现实障碍仍然是高质量数据不足。蛋白质结构人工智能之所以成功，是因为几十年的结构生物学积累了大量高质量实验数据。相比之下，目前免疫和细胞数据仍不足以覆盖年龄、性别、祖源、环境暴露和疾病状态形成的巨大人群空间，更缺乏遗传扰动、药物扰动、空间组织以及临床治疗过程和结局数据。因此，未来的数据生成必须更加有目的性，并围绕具体细胞类型和具体科学问题开展。

生物学先验在这种数据有限的环境中尤其重要。通用Transformer理论上能够从足够数据中学习任意关系，但现实中的细胞数据规模远远不足。相比之下，人类已经掌握了大量药物—蛋白质、调控网络和细胞通信机制。把这些知识编码进注意力机制，可以限制模型搜索空间，同时提高模型可解释性。对于医学应用而言，这一点尤其重要，因为临床医生不仅需要知道患者“是否响应”，还需要知道哪些细胞群受到影响以及为什么。

此外，真正的人体预测模型必然涉及隐私、公平性和治理问题。高维免疫信息与遗传和健康数据结合后，可能间接暴露个人疾病和既往感染信息；在人群代表性不足的数据上训练模型，则可能扩大不同群体之间的医疗差异。因此，隐私保护、数据治理以及全球多样性必须与模型开发同步推进。

最终，这十五项挑战并不是对生成式人工智能能力的乐观预测，而是对研究方向的重新定义。衡量进展的标准不应该只是更高的准确率、更大的模型或在已经解决的任务上取得微小优势，而应该是模型能否提出可实验验证的新预测，能否减少药物毒性和治疗失败，能否解释患者之间的差异，并最终改善人类健康。

研究人员认为，实现这一目标需要对当前能力保持谨慎，同时设定足够雄心的长期目标，坚持前瞻性实验验证，并推动计算生物学、实验生物学、合成生物学、临床医学、伦理学和数据科学之间前所未有的合作。正如希尔伯特问题推动数学发展一样，即使部分挑战几十年内仍然无法完全解决，它们仍然可以成为组织研究方向、推动关键数据产生以及衡量真实科学进步的共同坐标。真正值得追求的，不是在已经解决的问题上不断刷新指标，而是直面那些一旦解决就可能真正改变人类健康的问题。

Dupire et al., Fifteen challenges for generative AI applications to cell biology, Cell (2026)

https://doi.org/

10.1016/j.cell.2026.07.004