Cell｜为什么机器还不会说“生物学语言”

深度学习特别是大语言模型的突破，重新激发了人们构建通用、可计算生物学模型的想象。AlphaFold是其中最具代表性的案例，它证明了深度学习能够直接从氨基酸序列出发，高精度预测蛋白质三维结构。此后，AI建模迅速向更大的生物尺度扩展，从DNA序列出发预测转录、染色质可及性和调控功能的基因组基础模型不断出现，Borzoi、AlphaGenome等模型进一步强化了一个在AI领域十分流行的观念：减少人工设定的结构、先验假设和领域知识，让模型从足够大规模的数据中自行学习规律。

这种思路正在进一步延伸到细胞层面。研究人员开始利用来自不同组织、不同组学模态的大规模单细胞数据训练细胞基础模型，希望预测基因和蛋白表达、细胞分化、刺激响应以及组织形成等复杂现象。更宏大的目标则是构建虚拟细胞，使计算模型能够像真实细胞一样响应遗传改变、药物干预和环境刺激。

如果继续向上扩展，这一愿景最终指向一个近乎通用生物学模型的目标：用同一类计算框架描述胚胎发育、组织再生、衰老和疾病，并跨越从微米到米、从秒到年的巨大空间和时间尺度。问题在于，生物学是否真的能够按照这种路线持续“Scaling”？

理解这一问题首先需要重新审视AlphaFold的成功。蛋白质折叠空间并不是完全无序的。天然蛋白长期受到进化选择，其结构具有明显的模块化、重复性以及蛋白家族之间的保守规律。进化通过结构域复制、重组和突变不断创造新蛋白，同时又保留了大量能够维持结构和功能的约束。AlphaFold实际上充分利用了这些丰富的进化先验。多序列比对提供了同源蛋白之间的进化约束，而大量实验解析的天然蛋白结构则提供了可靠的原子坐标信息。模型由此得以在原本极其庞大的构象空间中识别有效约束，把一个几乎不可直接计算的问题转化为可学习的问题。

但这种成功也定义了AlphaFold的边界。它非常擅长在进化已经探索过的蛋白结构空间中进行推断，却并不意味着模型已经掌握了生命系统的一般规律。例如，AlphaFold并不能可靠判断哪些突变最终会导致蛋白错误折叠，也不能因此自然解决大型复杂蛋白的从头设计问题。因此，当问题具有丰富而稳定的先验结构，并且训练数据能够充分覆盖这种结构时，AI才可能实现准确而广泛的泛化。

当AI从蛋白质走向基因组、细胞和组织时，问题发生了本质变化。单个蛋白通常包含约数百个氨基酸，而一个基因组包含数万个基因和超过百万个调控元件；一个细胞内部则存在约千万至百亿数量级的蛋白质分子，并形成复杂的细胞器和亚细胞结构；进一步到组织和器官尺度，还需要考虑数亿乃至十亿个细胞之间持续变化的相互作用。

因此，从蛋白质尺度扩展到细胞和组织尺度，并不是把训练数据增加几个数量级、使用更大的神经网络或者更多GPU就能够解决的问题。随着尺度提升，系统的维度、组织方式和动力学复杂性都会发生巨大变化。更重要的是，生命并不是大量零部件静态组合起来的机器。细胞和组织是在时间与空间中持续变化的过程，不同层级之间通过反馈、调控和相互作用不断形成新的功能。理解这种跨尺度组织方式，正是通用生物学AI面临的核心挑战。

应当把AI建模的基本单位从孤立的生物组成部分转向典型生物过程。所谓典型过程，是指能够在不同实验或生物系统中重复观察，并具有相对稳定时间、空间和机制结构的生命过程。这种过程为AI提供了一种天然的坐标系。不同实验观察到的细胞和分子状态，可以映射到共同的时间和空间轴上，使样本之间的差异能够被解释，而不是简单地在统计处理中被平均掉。

典型过程还有几个重要优势。由于过程可以重复观察，研究人员能够获得描述“过程本身”的数据，而不仅是组成部分的静态快照；明确的时空结构使模型可以量化不同个体之间的变异；部分观测结果可以投射到共同坐标系中进行整合；研究人员还可以通过实验重建过程，并获得明确的真实参照。更重要的是，只有建立了稳定的典型过程，遗传突变、药物干预和环境扰动造成的偏离才具有真正可解释的意义。

如果目标是训练能够理解生命过程的AI，未来的数据集设计方式也需要改变。数据不能只追求样本数量，而应该与所研究的生物过程相匹配。理想的数据集需要同时覆盖多个生物尺度，并尽可能在原生环境中记录组成部分。例如，基因调控元件应该放在真实表观基因组环境中研究，细胞则应该尽可能在原生组织中观察，而不是全部分离到人工培养体系中。

由于典型过程发生在时间和空间中，数据还必须能够被映射到明确的时空坐标。为了实现因果推断，还需要系统记录过程受到遗传、药物或实验扰动后的变化，而且应优先观察偏离正常过程之后最直接、最早期的响应，而不是只分析经过多级反馈之后的终末状态。这意味着未来真正稀缺的可能不是更多单细胞数据，而是过程对齐、时空解析、原位测量并包含扰动信息的多尺度数据。