Nat. Rev. Bioeng. | 机器学习赋能生物材料设计

生物材料是众多临床和技术应用的基础，包括骨科植入物、可吸收支架、软组织水凝胶以及生物传感界面等。然而，生物材料设计长期面临一个核心难题：材料性能并不是由单一因素决定，而是需要在组成、加工条件和多尺度结构之间，同时协调力学、化学和生物学性质。机器学习（ML）和深度学习（DL）为解决这一复杂多变量优化问题提供了新的技术路径，可以学习加工—结构—性能之间的关系，快速预测候选材料性质、生成新的材料设计，并优先选择最具信息价值的实验，从而将传统依赖经验和反复试错的材料开发转变为更加系统的数据驱动设计。

研究人员围绕机器学习驱动的生物材料设计建立了完整框架，首先介绍数据库建设、性质预测、优化、无监督学习和理性逆向设计等核心方法，随后分别讨论金属、合成聚合物、陶瓷和生物材料四类体系中的具体应用。现阶段，数据量不足、实验方案异质性、模型可解释性不足以及从原子尺度到组织尺度的多尺度整合仍然限制机器学习的实际价值。未来，自驱动实验室、多模态数据融合、符合FAIR原则的联邦数据基础设施，以及物理信息和可解释人工智能的结合，有望形成自主化、可持续且能够针对个体需求设计高性能生物材料的闭环平台。

生物材料覆盖极其广泛的临床应用，不同材料类别面临完全不同的设计约束。承重金属植入物既需要抵抗腐蚀和疲劳，又必须避免与骨组织力学性能差异过大而产生应力屏蔽；聚合物需要兼顾降解速度和柔顺性；陶瓷要求具有耐磨性和生物活性；天然或仿生材料则需要在向细胞提供功能信号的同时避免诱发不良免疫反应。传统材料开发通常采用一次改变一个变量的实验方式进行反复优化，不仅耗时数周至数月，如果进一步加入降解和动物实验，开发周期还会显著延长，而且体外性能并不一定能够准确预测体内表现。

解决这一问题的关键，是建立加工—结构—性能关系。例如打印速度、交联剂用量和烧结程序会改变材料的孔隙率、晶粒尺寸或交联密度，而这些结构特征进一步决定弹性模量、韧性、降解行为和生物活性。因此，材料设计本质上是一个具有高度非线性、多尺度和多目标特征的优化问题。

机器学习特别适合处理这种复杂关系。代理模型能够取代部分昂贵的模拟或实验，对成千上万甚至数百万候选材料进行快速筛选；变分自编码器、生成对抗网络和扩散模型能够执行逆向设计，根据目标性能生成新的序列、组成或结构；主动学习则可以利用模型的不确定性确定下一轮最值得开展的实验，从而减少实验成本。与此同时，数据稀缺、不同实验室的数据标准不统一以及模型难以解释等问题，也意味着机器学习不能简单替代实验，而应当与实验、物理模型和生物学知识共同构成闭环设计体系。

机器学习用于生物材料设计时，首先需要回答的并不是“使用什么模型”，而是“模型究竟应该预测什么”。研究人员强调，模型标签必须与真正具有意义的生物学和临床终点对应。

体外终点通常包括细胞活力、细胞毒性、黏附、增殖、分化、炎症因子释放、氧化应激以及血液相容性。这些指标能够提供材料安全性和功能的早期证据，但由于体外环境缺少完整免疫系统、机械负荷、血管形成和组织重塑过程，因此不能完全代表体内表现。体内评价进一步关注组织整合、血管形成、免疫细胞浸润、纤维包膜形成、材料降解、毒性以及植入后的机械稳定性。临床层面则需要考察植入物存活、骨整合、翻修率、感染率、伤口闭合、功能恢复、不良事件和长期磨损等真正与患者相关的结果。

这意味着，一个在代理指标上表现非常优秀的模型未必能够产生真正优秀的生物材料。如果模型只优化实验室中容易测量的标签，却没有考虑最终临床性能，就可能出现“预测准确但临床无效”的情况。

高质量数据是机器学习生物材料设计的基础。可靠的数据体系首先应遵循FAIR原则，即数据应当可查找、可访问、可互操作和可重复使用，同时保留明确的数据来源、实验协议、仪器设置以及后处理过程。这样才能追踪模型输入的来源，识别批次效应，并发现不同实验体系造成的系统性偏差。

不同研究还需要尽可能统一材料描述符、序列编码、图结构构建方法以及图像预处理流程。对于类别不平衡或构象空间覆盖不足的问题，可以采用分层数据划分、数据增强和主动学习等策略。数据集本身也应像软件一样实施版本控制，并与模型代码和标准基准同步管理，避免数据更新之后模型性能发生难以发现的退化。

当实验数据本身十分有限时，可以从少量高质量种子数据开始，通过主动学习反复寻找最值得实验验证的候选材料。数据增强能够扩大有效训练样本，例如通过不同的SMILES表示描述同一个分子，或者旋转、翻转和改变显微图像对比度，使模型更加关注材料本身的结构特征。迁移学习则可以借助大规模相关数据训练得到的表示解决小数据问题，而联邦学习允许不同机构在不直接共享原始敏感数据的情况下共同训练模型。

随着患者来源细胞、医学影像和电子健康记录被用于生物材料模型训练，数据治理和隐私保护成为不可忽视的问题。联邦学习可以使原始数据保留在各机构内部，仅交换模型更新，从而促进跨医院或研究中心合作，但与此同时也可能面临模型收敛和数据投毒等新的技术风险。

算法偏差同样可能影响生物材料的临床应用。如果训练数据中的年龄、性别或不同人群分布不均衡，模型可能在代表不足的人群中出现性能下降。因此，模型不仅需要报告总体性能，还需要针对不同亚群开展独立验证，并通过重新采样、领域适应和利益相关者参与等方式减少偏差。

对于真正进入临床应用的机器学习设计材料，还需要透明记录训练数据、模型架构、数据预处理过程和性能指标，并通过独立前瞻性队列验证其泛化能力。部署之后则需要持续监测患者群体、临床实践和仪器变化造成的性能漂移。

图1｜机器学习驱动的生物材料发现工作流程。

监督学习构成机器学习材料性质预测的主要技术基础，可以从材料组成、结构、加工条件或实验图像中预测机械强度、电导率、生物相容性和降解速度等关键指标。不同数据类型适合不同模型：卷积神经网络能够从显微图像中识别晶界、孔隙、纤维和相区；循环神经网络和Transformer适合聚合物重复单元、氨基酸序列以及时间依赖的降解数据；图神经网络和图Transformer可以把原子、残基或结构单元表示为节点，将相互作用表示为边，因此特别适合分子、晶体和交联网络。

对于三维分子、支架和微结构，E(3)或SE(3)等变网络能够保证预测结果在结构旋转和平移后保持物理一致性。时间卷积网络和Transformer还可以分析降解、溶胀、药物释放、细胞黏附和组织成熟等纵向动态过程。进一步将图像、力学测试曲线、光谱和组成描述符结合起来，则能够建立跨越分子、结构和功能尺度的多模态模型。

传统机器学习模型不仅可以进行预测，还可以作为计算成本较低的代理模型，在庞大的材料设计空间中筛选候选物。支持向量机、随机森林和决策树能够学习组成、加工条件和结构与最终材料性能之间的关系；逆向定量构效关系则进一步把设计逻辑反转，从期望的生物或理化性能出发，寻找能够满足要求的分子、单体、聚合物或表面化学结构。

贝叶斯优化尤其适合实验成本较高的生物材料研究，因为模型不需要穷举整个空间，而是不断根据已有结果选择下一批最值得实验验证的候选材料。结合主动学习和多任务学习后，系统可以同时利用多个相关性质进一步提高实验效率。

大量生物材料数据并没有完整标签。无监督学习可以在缺少明确目标变量的情况下寻找数据内部潜在的结构。k-means、层次聚类等方法可以按照物理化学性质、拓扑特征或生物性能对材料进行分组，而主成分分析、t-SNE和UMAP等降维方法则能够把高维材料空间投射到二维或三维空间。

这些方法的重要价值并不只是数据可视化，而是发现此前未知的材料亚群、结构—功能关系以及潜在机制区域，为后续实验提出新的假设。

机器学习驱动的理性生物材料设计可以理解为代理预测、生成式逆向设计、主动学习、可解释模型以及多尺度整合的统一。

代理模型能够在极短时间内预测大量候选材料的弹性、降解速度或结合能力。生成模型则进一步学习材料序列或结构的潜在空间，从中产生训练数据中不存在的新候选物。当生成模型与多目标贝叶斯优化结合时，可以同时考虑机械强度、细胞毒性和制造成本等相互竞争的要求，从而寻找Pareto最优设计。

主动学习进一步把计算设计与实验连接起来。系统首先利用少量实验样本训练代理模型，再根据预测不确定性或预期改进程度选择最值得开展的下一项实验。获得结果后重新训练模型，并不断重复这一过程。如果进一步连接液体处理机器人、肽打印设备、高内涵成像和质谱等自动化设备，就能够形成自驱动实验室，将传统数周完成一次的“设计—构建—测试”循环压缩至数小时。

可解释人工智能则帮助研究人员理解模型为什么做出某一预测。例如SHAP可以估计不同特征对预测结果的贡献，Transformer注意力可以提示重要序列片段或结构区域。物理信息神经网络进一步将已知热力学、动力学和扩散规律直接引入学习过程，减少违反物理规律的预测，提高模型在训练数据范围之外的可靠性。

最后，真正的生物材料性能跨越从原子相互作用、分子组装、微观结构到组织力学的多个尺度，因此未来模型必须将量子计算、分子动力学、有限元模拟和实验数据连接起来，而不是只在单一尺度上进行预测。

图2｜机器学习应对生物材料设计关键挑战的策略。

金属材料是现代植入医疗器械的重要组成部分。钛及其合金具有较高强度和抗疲劳能力，因此广泛用于骨科植入物、固定板和牙科修复体；金、铂等贵金属具有良好的导电性和耐腐蚀性，可用于神经接口、心脏起搏器和植入式传感器；银、金、铜等金属纳米颗粒还可以分别提供抗菌、成像、光热治疗和促进血管生成等功能。

传统金属生物材料开发需要依次进行合金组成筛选、热机械处理、显微结构表征、表面改性以及体内外和机械性能验证。问题在于，合金组成、制造参数、热处理条件和器械结构共同构成巨大的组合空间，无法依靠穷举实验进行探索。

机器学习可以将组成、晶体结构、显微结构和加工条件转换为统一的高维特征。代理模型快速预测尚未实验的合金性能，贝叶斯优化和进化算法同时优化弹性模量、强度、腐蚀性能和生物活性，而深度学习能够自动分析显微图像。传统金属材料筛选可能需要数周至数月，而训练完成的代理模型可以在数小时至数天内对大量候选组成和加工窗口进行排序。

具体而言，研究人员已经利用机器学习结合计算数据筛选具有更高耐腐蚀性的镁合金和高熵合金；对于低模量β钛合金，XGBoost能够学习复杂的组成—性能关系并识别影响刚度的关键元素。机器学习还可以优化增材制造的激光功率、扫描速度和粉末参数，并结合有限元模拟与三维卷积神经网络设计更加接近骨组织力学性能的晶格植入物。

但金属材料仍存在数据稀缺、不同数据库标准不一致以及原子尺度模型无法直接连接完整植入物尺度有限元模拟等问题。更重要的是，许多模型忽略蛋白质吸附、免疫反应等真实生理边界条件。因此，未来需要将符合FAIR原则的联邦数据库、原子尺度图神经网络、连续体模拟和多目标贝叶斯优化进一步连接起来。

合成聚合物包括热塑性材料、热固性材料、弹性体以及水凝胶等多种类型。PLA、PCL等可吸收热塑性材料能够通过分子量、结晶度、共聚和加工条件调节降解速度与力学顺应性；PEEK和PMMA适用于需要长期尺寸稳定性的植入环境；弹性体适用于可穿戴设备和软体机器人；水凝胶由于具有高含水量和可调力学性质，在药物递送、组织工程和柔性生物电子学中具有重要价值。聚合物设计的核心，是在机械性能、生物相容性、降解动力学和加工性能之间取得平衡。

机器学习首先需要把聚合物化学和加工信息转换为数值表示。聚合物可以表示为SMILES等字符串或分子图，再转换为Morgan指纹等分子描述符。共聚物还需要描述单体身份、顺序、组成以及嵌段或随机排列方式；分子量分布、分散度、玻璃化转变温度、熔点、链柔性和溶解度等实验参数则补充了与加工和功能相关的信息。

Polymer Genome、PoLyInfo、PI1M和Khazana等资源提供聚合物结构及实验或计算性质，而专门的高通量水凝胶数据集进一步扩展了模型对凝胶形成和自组装空间的学习能力。当这些数据与转录组、炎症指标等生物学读数结合后，多模态模型甚至可以学习“聚合物化学—加工—细胞响应”之间的关系。

不同问题需要选择不同机器学习方法。标签数据较丰富时，可以使用随机森林、梯度提升或卷积神经网络预测凝胶形成、刚度、电导率和细胞相容性；逆向设计则可以利用VAE、GAN和扩散模型直接生成新的聚合物结构或配方，并加入化学和物理约束排除无法合成或不稳定的候选物。实验通量有限时，主动学习和贝叶斯优化可以选择下一轮最具信息价值的实验。

这一策略已经应用于肽水凝胶。研究人员通过构建超过2,000种候选物的实验库，训练随机森林和梯度提升模型学习分子结构与凝胶形成之间的关系，随后进一步扩展到超过11万种候选结构，在实际合成之前优先筛选可能形成水凝胶的肽。类似策略还被用于聚合物—蛋白质杂合物、3D打印生物墨水、可穿戴水凝胶传感器以及免疫调节聚合物。

当前主要问题包括类别不平衡、不同实验对同一性质的定义不一致，以及化学空间巨大。更值得注意的是，训练集和测试集如果包含高度相似的配方或共享骨架，模型可能通过“记忆”获得虚假的高准确率。因此，需要采用骨架划分、配方划分、化学家族留出和前瞻性实验验证，真正检验模型能否推广到新的聚合物化学空间。

陶瓷生物材料广泛用于骨移植物、牙科植入物涂层、关节承重部件和多孔组织工程支架。主要体系包括羟基磷灰石、β-磷酸三钙、磷酸钙骨水泥、生物活性玻璃，以及氧化铝和氧化锆增韧氧化铝等结构陶瓷。

陶瓷性能高度依赖组成、微结构和表面化学。对于磷酸钙体系，钙磷比、液粉比、孔隙率和烧结过程都会影响强度、降解和组织长入；生物活性玻璃则通过释放具有生物学功能的离子促进骨形成，并可以通过锶、镁、锌等元素掺杂进一步调节溶解、成骨和抗菌功能。

机器学习能够同时处理晶体学参数、元素组成、孔隙率、形成能和弹性张量等信息。对于生物活性玻璃，集成机器学习可以从目标溶解曲线反向寻找合适组成；神经网络可以预测羟基磷灰石涂层植入物的腐蚀性能；高斯过程模型能够建立陶瓷表面三维纳米拓扑与巨噬细胞极化之间的联系；等变图神经网络可以预测晶体弹性张量；卷积神经网络则可以直接从显微图像中学习晶界结构与断裂韧性之间的关系。自然语言处理还可以自动从大量材料文献的正文、表格和图像中提取“组成—掺杂—加工—性能”关系。

陶瓷领域最大的瓶颈仍然是实验数据稀缺且不统一。烧结时间、升降温速度、温度和气氛都会显著影响最终材料，使不同实验室数据难以直接合并。未来需要建立统一的生物活性玻璃和磷酸钙材料基准，同时将降解、离子释放、细胞响应、炎症和骨形成等生物学指标纳入加工—结构—性能模型，使模型真正预测体内相关性能。

这里的生物材料主要指天然或仿生来源的生物聚合物，包括蛋白质、肽、多糖和细胞外基质成分，也包括经过工程化、能够产生功能性基质的活细胞系统。虽然这些材料从化学角度也属于聚合物，但其具有天然生物活性、多尺度层级组织以及明显的来源和批次差异，因此与传统合成聚合物存在本质区别。

这类材料可以提供特异性结合位点、酶识别位点、细胞指导信号、可编程力学性质和可控降解能力，因此非常适合组织工程、靶向药物递送和生物传感。

机器学习尤其改变了肽和蛋白质材料发现方式。例如，通过对人类微生物组中的大量小蛋白家族进行机器学习筛选，研究人员发现了数百种候选抗菌肽，其中实验合成的候选物具有较高的体外抗菌命中率。另一类深度学习方法则从已经灭绝物种的蛋白质组中寻找潜在抗菌肽，将自然进化形成的巨大序列空间转化为新的功能材料来源。

传统生物材料设计首先需要在胶原蛋白、纤维蛋白、透明质酸等天然材料与PEG、PCL等合成材料或混合体系之间进行选择；随后通过静电纺丝、冻干、3D生物打印或自组装构建微纳结构；再通过黏附肽、生长因子和交联反应进行生物功能化；最后通过体外和动物实验评价机械性能以及细胞和组织响应。

这一流程可以产生复杂的功能材料，但同时协调机械完整性、降解动力学和生物功能通常需要数周至数月，而加入长期降解和动物验证后周期更长。

机器学习可以直接学习分子输入和功能输出之间的关系。例如，在肽材料设计中，可以将序列、预测结构、理化描述符与抗菌活性、黏附强度、降解速度和细胞毒性共同输入模型，然后生成或优先筛选能够保持目标功能、同时降低毒性或提高稳定性的序列。对于这类模型，仅使用随机划分往往不足，需要按照序列相似性聚类划分数据，以判断模型究竟发现了新的序列规律，还是简单记忆了相似肽。

蛋白质和肽可以通过氨基酸组成、k-mer以及蛋白质语言模型嵌入进行表示，也可以进一步利用二级结构、溶剂可及性和残基接触图描述三维结构。UniProt、PDB、BRENDA以及大规模蛋白质组学和基因组数据库，为机器学习提供了序列、结构、酶动力学和功能数据。

在实际设计中，深度学习已经被用于从超过千万级肽序列中寻找潜在抗菌分子，并通过化学合成、体外实验和动物感染模型验证候选物。条件VAE可以学习抗菌肽的连续潜在空间，生成兼具广谱活性和较低细胞毒性的候选肽。语言模型也开始用于蛋白质材料设计，例如从蜘蛛丝蛋白序列学习结构规律，再联合回归模型预测弹性模量和韧性。对于胶原模拟水凝胶，机器学习还可以从浓度、pH、温度和反应时间直接预测最终材料刚度，并反向确定满足目标力学性质的合成条件。

然而，生物材料机器学习仍然受到数据规模和质量的严重限制。许多水凝胶、肽和蛋白材料数据集只有几十至几百个样本，而且实验标准不同。序列、结构、加工和功能数据又往往分散在不同数据库中。更深层的问题在于，静态结构和终点实验数据难以描述蛋白质构象集合以及动态细胞—材料相互作用。

未来可以通过自驱动实验室自动合成和表征材料，建立更大、更均衡且标准化的数据集；通过多模态动态模型同时整合序列、构象集合、多组学和活细胞成像；并将蛋白质折叠热力学、酶动力学等物理生物学约束加入模型，使预测从统计相关性进一步走向机制解释。

机器学习正在推动生物材料研究从传统试错模式转向数据驱动的理性设计。卷积网络、循环网络、Transformer以及生成模型已经能够支持金属、聚合物、陶瓷和生物大分子的性质预测和逆向设计，而公共数据库进一步使部分过去需要数月完成的优化任务缩短到数天甚至数小时。

但研究人员强调，未来评价生物材料机器学习的核心标准不能只是“测试集准确率”，而应转向真正的泛化能力。模型必须能够面对训练数据中没有出现过的新化学结构、新加工条件和新的生物环境。因此，数据来源追踪、具有生物学意义的数据划分、不确定性校准、可制造性约束以及前瞻性实验验证，都应该成为模型开发阶段的基本要求，而不是模型完成之后附加的检查步骤。

数据仍然是整个领域最大的限制因素。长期生物相容性、免疫原性以及真实临床终点尤其缺乏高质量数据，因此需要建立跨机构联盟和标准化高通量生物实验体系。主动学习可以重点探索过去很少实验的区域，包括新的单体组合、陶瓷掺杂体系、高孔隙率支架、新肽序列家族和特殊加工窗口。与此同时，领域需要建立统一基准、透明的报告标准和可重复验证流程，避免由于数据泄漏或不合理随机划分产生过度乐观的模型性能。

实验验证仍然决定着机器学习最终能够达到的能力上限。动物实验成本高、周期长，而类器官、器官芯片和多细胞球体等更加接近人体生理环境的三维体外模型目前仍然昂贵且缺乏统一标准。不同实验室的批次效应、供体差异、成像和组学噪声进一步造成数据分布变化。更重要的是，体外代理指标与真实体内或临床终点之间往往并不完全一致。因此，需要发展成本感知主动学习、领域适应和因果推断方法，并将计算模拟、体外实验和体内实验真正连接起来。

最终的发展方向是形成真正自主的生物材料发现平台。自驱动实验室负责自动完成高通量合成和实时表征，机器学习根据最新结果不断选择下一轮实验；多模态模型同时理解化学组成、结构、显微图像、生物学响应和临床指标；联邦化、符合FAIR原则的数据基础设施则允许不同机构共享知识而不必集中所有原始数据。如果再把可解释人工智能、物理约束、可持续性指标和监管要求从设计之初就纳入系统，未来生物材料开发有望形成从设计—构建—测试—学习—再设计的自主闭环，将过去以月或年计算的开发周期压缩到小时或天，并进一步迈向面向患者需求的个性化、高性能生物材料。

Xia, X., Leng, T., García, A.J. et al. Machine learning for biomaterials design. Nat Rev Bioeng (2026). 

https://doi.org/10.1038/s44222-026-00476-w