Chem. Sci. | 刁妍妍/李建华/李洪林团队构建基于AI生成模型的激酶环药空间RingKin

2026年8月17日，华东师范大学药学院刁妍妍/李洪林团队与华东理工大学李建华团队合作，在《Chemical Science》期刊发表题为“RingKin: Portraying the Vast Macrocyclic Chemical Universe Surrounding the Kinase Drugs”的研究论文。该研究针对激酶抑制剂选择性不足和药理性质不佳等挑战，基于AI分子生成技术构建了包含7227万个大环化合物的化学空间RingKin，并提供约18亿条涵盖激酶选择性、ADMET性质及药物-靶点相互作用的预测注释。研究揭示了大环化策略在改善选择性、血脑屏障通透性、代谢稳定性和安全性方面的潜力，并开发了集成结构检索、性质筛选与批量下载的在线平台，为激酶靶向药物设计提供了系统性假设生成与候选筛选资源。

激酶功能失调与多种疾病的发病机制密切相关，是制药行业最重要的药物靶点之一。人类激酶组包含518个激酶，约占人类基因总数的2%，是最大的可成药靶点家族之一；据估计，激酶抑制剂的研发约占全球药物研发投入的25%–33%，目前已有超过80种激酶抑制剂获FDA批准用于临床。然而，由于激酶ATP结合位点在家族内高度保守，小分子抑制剂往往选择性有限，易引发脱靶毒性，加之激酶突变或理化性质不佳可能导致临床疗效不足，这些均是激酶抑制剂开发中长期存在的固有挑战。

大环化（cyclization）为突破这一困境提供了富有前景的思路。大环化合物（通常含 12 个以上原子的环结构）与柔性线性小分子相比构象更为刚性，可限制与多个靶点的结合从而提高选择性，同时构象约束有助于降低结合熵成本、增强效力，并可能改善细胞通透性、代谢稳定性等理化与ADMET性质。尽管理性大环药物设计通常从线性化合物出发，但目前该领域研究仍十分稀缺，现有工作多局限于单个激酶或回顾性分析，对激酶抑制剂广阔且尚未充分探索的大环化学空间缺乏系统性描绘。随着AI驱动的分子生成等药物设计方法的发展，直接触达更广阔化学空间已成为可能。

为系统描绘激酶抑制剂可及的大环化学宇宙，研究团队基于人工智能方法构建了RingKin——一个围绕 495 种已获批或临床阶段激酶药物生成的、包含 7227 万个大环化合物的庞大化学空间，并提供约 18 亿条模型估计的性质注释，为数据驱动的激酶药物发现提供全面资源。研究主要依托以下三大创新：

2. 多维度性质预测与系统评估

在激酶选择性方面，98.2%的激酶抑制剂家族对应的大环衍生物中位选择性评分低于母体分子，表明大环化普遍有助于收窄激酶作用谱。在主要靶点效力保留方面，中位保留率为0.43，46%的家族至少有半数衍生物保留活性，22%的家族保留率达80%以上。

在ADMET性质方面，83.71%的生成大环被预测为BBB可通透；针对25种实验证实BBB通透性不佳的激酶药物，其大环衍生物中BBB阳性比例达44%至99%。代谢稳定性方面，51种主要经CYP3A4代谢的药物中，26种的大环衍生物中位代谢概率低于母体分子；恩考芬尼的大环衍生物中位半衰期从3.5小时延长至6.55小时。安全性方面，约25.58%的大环预测无肝毒性，约66%的衍生物hERG抑制风险降低，78%的衍生物急性毒性下降。上述结果表明，大环化在改善激酶抑制剂多项成药性指标方面具有普遍潜力，但具体效果存在化合物依赖性。

RingKin的7227万个大环化合物共涵盖3231万个独特骨架，骨架分布广泛而非集中于少数重复框架。与ChEMBL数据库中18357个已知生物活性大环相比，RingKin大环的Tanimoto相似度主要分布于0.4以下，表明其结构显著区别于已有化学类型。RingKin大环的分子量主要集中于1000 Da以下，这得益于母体分子多为小分子以及Macformer模型避免了过于复杂的大环连接基团。合成可及性方面，RingKin大环的SA评分低于已知生物活性大环；对1000个随机采样大环的AI逆合成分析显示，80个化合物可生成完整合成路线且所有前体可商用获得，67个化合物合成步骤不超过五步。

针对非激酶靶点，团队利用ConPlex等模型对2862个靶点进行了药物-靶点相互作用预测。在NR1H3（核受体）、GNRHR（GPCR）、TYK2（激酶）、TRPV4（离子通道）和Thrombin（蛋白酶）这五个代表性靶点中，排名前五万的大环预测结合概率均高于0.6，分子对接评分分布与ChEMBL已知活性化合物高度相似。上述结果表明，RingKin可作为通用化合物库，为跨多种靶点类型的药物发现提供结构多样且新颖的大环骨架。

在前瞻性研究中，针对已获批pan-FGFR抑制剂厄达替尼选择性不足的问题，团队从其121503个大环衍生物出发，经理化与ADMET初筛（保留24122个）、3D相似性排序（SHAFTS）、分子对接（Glide SP）及结合姿态检查，最终选取3个代表性化合物进行合成与体外评价。结果显示，3个化合物均表现出FGFR2偏好性：化合物2对FGFR2的IC50为86.30 nM，对FGFR1和FGFR3的选择性分别约为10倍和9倍；化合物3活性最强，FGFR2 IC50达26.24 nM，对FGFR1和FGFR3的选择性分别为3倍和7倍。激酶谱筛选进一步证实化合物2对多数受试脱激酶（EGFR、VEGFR2、PDGFRβ、FLT3、JAK1/2/3等）的IC50均高于10 μM，支持其FGFR2偏好活性。

本研究针对激酶抑制剂大环化学空间缺乏系统探索的核心挑战，利用AI驱动的生成模型构建了RingKin——一个包含7227万个大环化合物的庞大化学宇宙，并提供约18亿条多维度性质注释。系统分析表明，大环化策略有望改善激酶抑制剂的选择性、BBB通透性、代谢稳定性及安全性等关键属性；RingKin不仅适用于激酶靶点，还可作为跨靶点类别的通用化合物库。

本论文共同第一作者为华东师范大学刁妍妍副研究员，华东理工大学博士研究生胡枫、姜文哲、马汕杰，硕士研究生胡玉婷。本论文共同通讯作者为华东师范大学李洪林教授和华东理工大学李建华教授。该工作得到了国家重点研发计划（2022YFC3400501、2022YFC3400504）、国家自然科学基金（82425104、82404517）、上海市科学技术委员会项目（24JS2830200）及中央高校基本科研业务费的资助。