2026年8月，哈里发大学、剑桥大学、阿斯利康等机构的研究人员在《Nature Reviews Drug Discovery》发表观点文章，题为“Artificial intelligence in drug discovery — what it is, where we stand and the path forward”。文章系统审视过去十余年人工智能在药物发现与开发中的进展，并提出一个贯穿全文的问题：AI已经产生了大量模型、数据、benchmark和技术能力，但这些进步究竟在多大程度上转化成了更安全、更有效、能够更快到达患者手中的药物？

作者的判断相当克制：蛋白结构预测、蛋白设计、单细胞与空间组学分析等技术能力取得了显著突破，但从整个行业看，尚缺乏充分证据证明这些能力已经系统性改善药物研发决策，并最终提高新机制、新靶点药物的临床成功率。

背景

近年来，“AI-first”药物研发企业不断增加，也已有数十个项目进入临床I期和II期，但绝大多数项目仍停留在临床前，进入III期的项目很少。不能简单把近年来药物审批率的改善归因于AI，因为同期还存在生物药占比提升、罕见病药物增加等多重因素。即使部分研究报告AI药物项目在临床I期表现出较高成功率，其中不少项目本身建立在相对成熟的疾病生物学和化学基础上，因此很难单独识别AI贡献。

另一方面，AI的技术能力本身确实在快速提升。研究人员已经可以更准确地预测蛋白质结构、设计具有特定功能的蛋白质，也拥有单细胞、空间组学等前所未有的数据生成技术。但“模型能力提高”和“药物研发效率提高”并不是同一个问题。药物研发本质上是一连串决策：靶点是否正确、筛选体系是否具有疾病相关性、候选分子的性质是否合适、动物模型能否转化到人体、应该选择哪些患者进入临床试验。一个项目最终成功，很难归因于其中某一个算法或实验工具。作者因此认为，评价AI不能停留在某个benchmark上提高了几个百分点，而应该追问：它有没有改变真实的研发决策，并最终改善临床结果？

AI应该优先解决药物研发中的什么问题？作者首先利用药物研发成本模型重新计算了一个非常实际的问题：如果AI能够让药物研发的某个阶段快20%、便宜20%，或者失败率降低20%，究竟哪一种改善最有价值？答案并不是当前AI研究最集中的Hit Discovery，而是降低临床II期失败率。II期通常是药物第一次在更大规模患者群体中真正检验疗效和最佳剂量的阶段。相比主要考察安全性、耐受性和药代动力学的I期，II期患者具有更加复杂的遗传背景、疾病严重程度和合并症，试验时间更长、成本更高，因此也是研发风险集中暴露的重要阶段。作者的模型显示，在不同研发环节降低20%失败率时，降低II期失败率带来的总体经济价值最大。

图1 不同药物研发参数对成功上市一款药物资本化成本的影响

此外，图1b进一步展示生物标志物进行患者分层的价值：基于约21k个候选药物的数据估算，使用生物标志物帮助药物匹配正确患者的项目，其每款成功上市药物的资本化成本仅略高于未使用生物标志物项目的一半。其根本原因不是试验本身便宜，而是临床成功率提高。

这也暴露出当前AI药物发现的一个结构性矛盾：最容易获得数据、最容易建模的问题，并不一定是对研发成功最重要的问题。大量AI研究集中于分子生成、虚拟筛选、活性预测和Hit发现，一个重要原因是这些领域拥有大量结构化数据和明确benchmark。因此，AI药物研发不是优先选择最容易发表模型的任务，而是从真正影响临床成功的决策出发，再反向确定需要什么模型和数据。

“配体”不是“药物”

论文专门用一个Box讨论AI药物发现领域中经常被混淆的概念：发现一个ligand，并不等于发现一个drug。一个高亲和力配体可能在体内具有严重毒性，也可能因为溶解度、生物利用度、代谢、清除率或脱靶效应等问题完全无法成为药物。脂溶性就是典型案例：增加脂溶性有时能够提高结合亲和力，却可能同时带来不理想的药代动力学性质。配体设计往往重点考察IC50、Ki、Kd等靶点结合或功能指标，而真正的药物需要同时满足靶点活性、选择性、理化性质、体外与体内ADME/PK、安全性和人体疗效等多维要求。数据库中已知生物活性配体超过百万，而真正上市药物仅为千数量级，两者之间存在巨大的转化鸿沟。因此，如果一个生成模型能够设计出大量高亲和力分子，严格来说证明的是它具有ligand design能力，而不是已经完成AI drug discovery。作者认为，模糊这两个概念不仅容易夸大AI成果，也会使行业忽略真正困难的临床转化环节。

图2 配体设计与药物发现对比

生物数据为什么特别难被AI学习？

AI在药物研发中的第二个核心障碍来自数据本身。生物数据与图像、文本等AI已经取得巨大成功的数据存在重要区别，其中最突出的是高度条件依赖以及对输入与输出之间机制理解不足。同一种药物，在不同患者、不同遗传背景、不同疾病亚型和不同环境条件下可能产生完全不同的结果。例如BCR–ABL抑制剂伊马替尼能够有效治疗由相应异常驱动的白血病患者，但对由其他分子机制驱动的患者并不一定有效。药物代谢还受到CYP酶表达水平影响，而吸烟能够诱导部分CYP亚型，饮食又可以通过改变肠道微生物组进一步影响药物响应。换句话说，“某种药物是否有效”本身不是一个脱离上下文即可成立的固定标签。

问题还延伸到实验数据生成过程。单细胞或空间组学数据最终呈现在算法研究者面前时可能非常“干净”，但其背后涉及患者样本数量、组织质量、取样位置、治疗历史、对照匹配等大量条件。这些因素如果没有被完整记录，模型看到的只是结果，却不知道产生这些结果的实验和生物学背景。因此，生物AI并不是简单的“大数据+大模型”问题。即使数据量增加，如果关键条件变量没有被测量或标准化，模型依然可能学到无法转化到真实患者的相关性。

表1 可通过计算方法建模的临床相关终点示例

作者将相关终点概括为三个核心问题：选择正确的药、采用正确的给药方式、匹配正确的患者。其中包括理化性质、靶点选择、靶上和脱靶活性、代谢、体外到体内外推、体内PK、患者内分型以及患者分层等。表格特别揭示了一个关键矛盾：很多参数在Hit-to-Lead或Lead Optimization阶段就已经被决定，但其真正后果可能直到临床I、II甚至III期才显现。

表2 临床前与临床研究数据的标签定义挑战

化学数据：大数据并不等于正确的数据

化学数据看起来比生物数据更加结构化，但同样存在明显问题。药物化学空间极其庞大，真正具有实验标注的数据只覆盖其中很小一部分，而且现有数据库通常具有明显选择偏差：研究人员更倾向合成看起来可能有效的分子，失败结果和阴性数据则更少被公开。因此，AI看到的化学空间并不是均匀采样后的真实世界，而是过去几十年药物化学研究决策留下的结果。模型可以非常擅长在已有数据附近插值，却不意味着能够可靠外推到新的化学空间。更重要的是，不同任务所需的数据质量并不相同。用于预测体外活性的海量数据，未必能够回答人体PK、安全性或临床疗效问题。作者反复强调：真正的瓶颈往往不是没有足够多的数据，而是没有针对真正重要问题生成正确的数据。

图3 化学数据建模的主要挑战

为AI重新设计数据生成方式

如果现有数据无法支持真正重要的药物研发决策，那么解决方案就不能只是继续开发更复杂的算法，而需要重新考虑数据生成。应从“有什么数据就建什么模型”的逻辑转向“先确定需要改善什么决策，再生成相应的数据”。这可能需要跨药企数据共享、统一实验标准、政府或行业联盟支持，以及专门为机器学习设计的大规模实验项目。

论文列举了OpenADMET、LIGAND-AI以及Virtual Cell Pharmacology Initiative等案例。这些项目共同特点是，不再简单聚合历史数据，而是围绕明确的问题，以相对标准化和大规模的方式主动生成适合机器学习的数据。例如OpenADMET获得ARPA-H约3000万美元支持，重点生成与临床安全风险相关的脱靶及其他ADMET数据。这意味着未来AI制药竞争的关键资源可能并不只是模型，而是能否建立与真实研发决策直接对应、实验条件明确、质量一致并具有足够规模的数据体系。

模型验证本身远远不够

论文另一个重要观点是重新定义“验证”。当前AI论文通常把模型在独立测试集上获得更好的AUC、RMSE、相关系数等称为验证。但作者认为，这只能说明模型在某个数据集上的统计性能，并不能证明它能够改善药物研发。

真正有意义的验证至少需要向下一层推进：模型预测能否在前瞻性实验中得到验证？模型是否能够影响研究人员选择合成哪个分子、推进哪个靶点、淘汰哪个项目或者选择哪些患者？采用模型之后，决策质量是否优于原有流程？因此，AI药物研发的benchmark应该从模型验证逐渐转向决策影响力。一个模型即使比另一个模型的AUC高0.02，如果二者最终选择了完全相同的化合物，其实际研发价值可能没有任何区别；相反，一个指标并非最优的模型，如果能够稳定帮助团队提前淘汰高风险候选物，可能产生更大的经济和临床价值。

图4 模型验证与改善药物发现并非等同

下一步：从技术驱动转向科学问题驱动

对于未来发展，作者提出的核心转变可以概括为：从技术驱动转向科学问题驱动。过去大量研究的出发点是“我们有一个新的Transformer、生成模型或者Agent，它能在药物研发中做什么？”而逻辑应该反过来：药物研发中最关键、最昂贵、最容易导致临床失败的科学问题是什么？解决这个问题需要什么数据、什么实验和什么计算方法？与此同时，模型必须进入真实研发流程并被流程验证。这意味着模型不仅需要准确，还要具有足够的规模化能力、可靠性、可解释性和可用性，并真正被实验科学家持续使用。界面设计、人员培训、组织文化和工作流程整合，因此与算法性能本身同样重要。

图5 面向临床相关预测的数据闭环

作者还强调，需要更多结合生物学先验的建模方式。生命系统存在通路冗余、反馈回路、细胞间相互作用等涌现现象，单纯通过还原论寻找单个基因或蛋白并不总能转化为人体疗效。随着多组学数据增加，真正的问题变成如何在正确的疾病阶段、正确的生物系统中测量正确的变量，并从高维数据中提取可行动的因果信息。因此，贝叶斯模型、因果推断、孟德尔随机化等能够结合先验知识的方法可能成为重要组成部分。

表3 AI在药物发现领域的近期代表性进展

不只是技术问题：激励机制也在制造“进步幻觉”

制药行业长期面临“Eroom's Law”所描述的研发成本不断上升压力，因此天然希望AI能够成为新的生产率解决方案；AI-first企业又往往在融资阶段做出非常激进的承诺，由此形成必须持续证明“AI有效”的外部压力。学术界同样存在激励错位。新的模型只要在一个玩具数据集上把SOTA提高几个百分点，就可能获得论文和关注，而真正耗时的前瞻性验证、流程集成以及失败案例却更难发表。最终，大量“数字上的进步”可能制造一种整个领域快速前进的印象，但在实验室和药物研发一线产生的实际影响远没有那么明显。因此，AI药物发现的成熟不仅需要更好的模型和数据，也需要改变科研评价、企业决策和产业沟通中的激励机制。

总结

过去十余年，AI在蛋白结构预测、分子生成、性质预测和生物数据分析方面取得了大量突破，但药物发现的最终目标不是生成更多分子，也不是刷新更多benchmark，而是以更高的成功率、更合理的成本，将真正安全有效的新药带给患者。从这一标准看，目前AI药物研发仍处于“技术能力快速成熟、临床影响证据尚不充分”的阶段。

作者认为，下一阶段的关键并不是简单继续扩大模型，而是重新排列问题的优先级：从容易建模的问题转向真正影响临床成功的问题，从历史数据驱动转向围绕科学问题主动生成数据，从模型验证转向决策影响力，从技术驱动转向科学问题驱动，并最终让AI真正进入、改变并改善药物研发决策流程。

正如文章结尾所强调的，未来衡量AI药物发现的指标应该是那些“真正重要的数字”：临床批准率是否提高，药物机制和治疗模态是否真正实现创新，而不是为了论文而设计的指标。只有当这些变化能够被稳定观察到时，AI在药物发现中的技术突破才真正完成了从“能力”到“影响”的转化。

参考链接：

Bender, A., Thomas, M.C., Scannell, J.W. et al. Artificial intelligence in drug discovery — what it is, where we stand and the path forward. Nat Rev Drug Discov (2026). 

https://doi.org/10.1038/s41573-026-01496-2

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