Nat. Methods | 从像素识别到模式发现: 人工智能重塑干细胞衍生模型研究

干细胞衍生模型正在成为研究人类发育、疾病机制、药物筛选和再生医学的重要实验体系。类器官和干细胞衍生胚胎模型能够利用多能干细胞的自组织能力形成复杂三维结构，比传统二维培养更加接近体内环境，但其高度异质性和动态变化也给标准化分析带来困难。人工观察难以高通量捕捉细微形态、时间动态和罕见发育结局，因此图像分析逐渐成为该领域的重要瓶颈。

人工智能特别是卷积神经网络、深度学习和基础模型正在改变这一局面。AI可以自动完成分类、分割、目标检测和特征学习，并进一步用于干细胞质量控制、命运预测、类器官表型分析、疾病建模、药物筛选和机制发现。未来，通过结合生成式AI、多组学、物理模型和自动化实验平台，AI可能从实验后的分析工具发展为能够实时预测和干预实验过程的发现引擎。

经典机器学习仍适用于样本较少或者强调可解释性的研究，例如利用支持向量机和逻辑回归进行细胞状态分类，或者利用聚类发现不同类器官形态。深度学习则省去了大量人工特征设计步骤，其中CNN通过逐层提取边缘、纹理、形状和高级组织结构，已经成为干细胞图像分析的主流方法。

图1｜干细胞生物学图像分析中的核心AI组件。

按照具体任务，AI图像分析可以分为分类、分割、目标检测以及特征提取与聚类。ResNet、DenseNet等CNN适合判断细胞类型和分化状态；U-Net通过编码器—解码器结构完成像素级分割；StarDist特别适合分离相互接触的细胞和细胞核；Faster R-CNN、Mask R-CNN和YOLO则能够定位和追踪大量类器官。对于缺少人工标签的数据，自编码器、孪生网络和DINO等自监督方法可以自动学习潜在形态特征。

图2｜干细胞图像分析不同任务中的AI架构。

多能干细胞长期培养容易出现异质性、衰老和非预期分化。AI能够直接分析无标记明场图像，实现非侵入式质量控制。例如，CNN可以区分高质量和低质量胚胎干细胞集落、判断iPS细胞来源心肌细胞功能，并根据形态识别衰老的间充质干细胞。细胞集落的大小、形状和纹理变化往往早于明显分化，因此模型可以利用这些细微信号提前识别细胞状态变化。

AI进一步将“识别当前状态”推进到“预测未来命运”。模型已经能够区分多个连续分化阶段，并根据早期明场图像预测神经干细胞未来成为神经元、星形胶质细胞还是少突胶质细胞。在造血体系中，模型甚至能够在传统谱系标志物出现之前数代细胞预测未来分化方向。因此，AI正在使干细胞监测从终点检测转向实时、前瞻性的命运预测。

三维类器官和干细胞衍生胚胎模型具有更强的自组织能力，但不同样本之间存在明显的结构差异。DenseNet能够根据明场图像评价肾类器官分化潜力，ResNet可以判断视网膜类器官发育状态。对于脑类器官，U-Net能够长期追踪大小和形状变化，而AI还可以自动评价胚胎样模型的发育质量。

更复杂的模型可以分析类器官内部组织。U-Net、StarDist和Segment Anything能够进行细胞和内部结构分割，YOLO等检测器可以在高密度培养条件下实时定位和追踪类器官。通过聚类和孪生网络，还可以寻找形态相似的类器官，提高实验标准化程度。

图3｜AI赋能干细胞质量控制、药物筛选与机制发现。

患者来源iPS细胞保留遗传背景，因此特别适合疾病建模。许多疾病相关表型非常细微，传统人工观察难以识别，而CNN可以发现隐藏的高维形态模式。例如，在亨廷顿病患者来源iPS细胞中，AI能够识别人类专家难以发现的形态差异，并据此区分患者来源细胞。

类器官进一步为药物筛选提供更加接近人体生理环境的平台。D-CryptO能够根据结肠类器官形态同时预测成熟度和药物响应，OrgaNet可以判断类器官存活状态。OrgaSegment则通过分割明场图像，持续测量药物引起的类器官面积和腔体变化。结合自编码器和聚类，还可以发现研究人员事先没有定义的药物响应表型，从而支持药物重定位和精准医学。

AI的更深层价值是帮助研究人员从“看见表型”走向“解释机制”。三维细胞分割能够定量类器官中的细胞排列、空间异质性和邻域关系，并分析机械环境改变如何影响组织结构。对于iPS细胞来源心肌细胞，AI可以从动态图像中量化搏动行为，从而研究遗传或药物扰动对功能成熟的影响。

进一步将图像与转录组和表观基因组数据整合，可以把形态变化连接到底层分子状态。例如，研究人员发现不同代谢状态与干细胞衍生胚胎模型的形态发生结果相关；在原肠胚样模型中，AI表型空间与单细胞多组学结合还能够发现控制对称性破缺的调控模块。由此，AI开始帮助回答发育过程中“为什么发生”和“如何发生”的问题，而不仅是判断最终结果。

AI广泛应用的首要障碍仍然是高质量标注数据不足。干细胞和类器官图像通常需要专业人员标注，而且不同实验室之间可能存在明显标准差异。三维时间序列成像虽然能够提供更丰富的生物信息，却会产生TB级数据，同时面临光毒性、光漂白和组织光散射等问题。

跨实验室泛化也是重要挑战。模型可能学习显微镜照明、对比度、分辨率甚至仪器特有信号，而不是真正的生物形态。因此，需要进行跨仪器、跨批次和跨实验室验证，并系统记录显微镜配置、物镜、体素尺寸、培养条件、软件版本等元数据。

模型可解释性同样重要。Grad-CAM等方法可以显示模型关注哪些图像区域，但这种结果解释的是模型为什么预测，并不能直接证明相应结构是生物学上的因果机制。因此仍需要反事实分析、输入消融以及真实生物实验进一步验证。

图4｜AI进入干细胞生物学面临的挑战与未来方向。

未来首先需要建立大规模、标准化和开放的干细胞成像资源，使不同实验室能够训练和公平比较AI模型。基础模型则可能改变目前“一种实验训练一个模型”的模式。Segment Anything等通用视觉模型已经开始适配显微成像，未来一个预训练模型可能同时承担分类、分割和目标检测，并通过少量微调迁移到新的干细胞体系。

生成式AI和智能体AI可能进一步参与实验本身。模型不仅能够生成合成训练数据，还可能自动建立分析流程、选择网络架构、整合文献知识，并预测不同扰动条件下的发育轨迹。与实时成像连接后，AI可以识别特定发育状态，并立即通过机器人、微流控或光遗传工具进行干预，从而建立“观察—预测—干预—再观察”的闭环实验体系。

另一个重要方向是多模态AI。将显微图像与转录组、蛋白质组和空间组学结合，有望直接从细胞形态推断分子状态，并进一步建立结构、基因表达和细胞命运之间的联系。对于患者来源iPS细胞，模型还可以联合遗传信息、图像和治疗响应，预测更加适合个体的分化条件、类器官模型和药物方案。

最终，人工智能带来的变化并不仅是更快地处理显微图像，而是改变干细胞实验本身的组织方式。随着基础模型、生成式AI、物理信息模型、机器人和实时显微成像逐渐融合，AI可能从实验完成后的下游分析工具转变为实验设计的核心组成部分，在实验过程中实时识别状态、调整条件并提出新的生物学假设。由此，干细胞研究将真正实现从像素识别走向模式发现，再从模式发现走向机制理解和主动实验控制。

Deininger, L., Caldarelli, P., Zernicka-Goetz, M. et al. From pixels to patterns: the AI revolution in stem cell-derived models. Nat Methods (2026). 

https://doi.org/10.1038/s41592-026-03202-x