Nat. Rev. Bioeng. | 人工智能赋能临床试验

随机对照试验仍然是评价新型治疗干预获益与风险的金标准，但传统临床试验长期受到成本高昂、样本量受限、入排标准复杂、患者招募困难以及随访周期漫长等问题的制约。与此同时，大量设计质量不足甚至数据可靠性存疑的研究不断进入文献体系，也进一步增加了临床证据中的噪声。针对这些问题，研究人员提出了一个“人工智能赋能的临床试验工程框架”，其核心并不是用人工智能取代随机对照试验，而是将人工智能及相关计算工具嵌入临床试验的设计、招募、实施、监测和决策流程之中。

这一框架主要包括四个相互衔接的阶段：首先整合并标准化临床、生物学、影像和分子等多模态数据，以开发和验证替代终点、数字孪生和智能体系统；其次根据具体研究问题选择经过适用性验证的工具；随后利用人工智能辅助患者与临床试验匹配、外部匹配对照组构建、预后预测以及数据自动收集和整理；最终利用这些信息更早地作出继续或终止开发的决策。贯穿整个过程的三个原则是针对具体用途进行验证、持续与监管机构沟通以及保持人的监督。研究人员认为，如果这些原则得到严格执行，人工智能有望缩短临床开发周期、降低成本，并更早识别有效治疗或淘汰无效甚至有害的候选药物。

随机对照试验通过随机分组以及适当的盲法减少已知和未知混杂因素造成的偏倚，是判断治疗是否真正改善患者结局的重要依据。它不仅承担发现有效治疗的任务，也承担着阻止无效或有害治疗进入临床实践的过滤作用。然而，进入临床试验阶段的候选药物最终成功获批的比例仍然很低，而全球每年开展和发表的大量随机对照试验又消耗着巨额资源。

更现实的问题来自临床试验的实际执行。不到一半的试验能够在完成时达到预先设定的招募目标。复杂的入组标准、地域限制和患者参与负担都会增加筛选失败率，长期随访还容易造成受试者退出。人工收集数据、试验中心选择不合理以及昂贵的监查程序，则进一步延长开发周期。研究人员特别强调，人工智能的价值不应该成为降低试验证据标准的理由，而应当用于帮助研究人员以更高效率完成原本就需要严格实施的临床试验。

传统试验的另一个突出瓶颈是终点。例如死亡、器官衰竭、肿瘤进展和长期功能障碍等“硬终点”可能需要多年才能观察到，因此研究人员越来越希望使用更早出现的替代终点。但是，能够预测疾病结局的生物标志物并不天然等同于合格的替代终点。真正的替代终点必须证明治疗引起的替代指标变化能够可靠预测治疗对最终临床结局产生的变化。否则，即使某个指标与预后高度相关，也可能无法替代患者真正关心的生存、功能和症状改善。

临床试验首先面对的是效率与严谨性之间的矛盾。扩大入组条件有利于提高招募速度和结果的普适性，却可能增加患者异质性并稀释治疗效应；过度限制入组标准虽然能够得到更加均一的人群，却降低结果向真实世界患者推广的能力。与此同时，高昂成本限制样本规模，在罕见疾病以及事件发生率较低的疾病中尤其容易造成统计效能不足。

第二个问题是证据质量。大量设计不完善甚至包含异常数据的试验会干扰系统综述和循证医学判断，而生成式人工智能的发展还可能进一步降低制造低质量研究文本的门槛。不过，同一种技术也可以反过来成为质量控制工具。人工智能驱动的数据整理和异常检测系统能够检查个体患者数据中的不合理模式，从而帮助识别潜在的数据质量问题。

此外，临床获益和风险本身具有时间依赖性。某些治疗早期可能造成生物标志物暂时恶化，但长期却产生临床获益。因此，仅利用短期替代指标预测长期效果可能遗漏治疗作用随时间发生变化的过程。人工智能缩短试验周期的同时，仍然需要结构化的试验后监测和药物警戒，而建立于队列、数字孪生和真实世界数据库之上的基础设施还可以继续用于上市后的长期安全性和比较有效性研究。

构建可靠替代终点需要大型、深度表型化患者队列，并要求候选指标既与疾病机制具有合理联系，又能够在患者层面和试验层面预测硬终点，而且这种预测能力需要跨不同患者亚群和临床场景得到验证。不同疾病对替代终点的需求并不相同：肿瘤学需要更早预测生存和持续获益，神经系统疾病需要预测缓慢发生的功能下降，而移植领域则面临移植物长期存活可能需要十余年才能观察的问题。

肾移植中的 iBox 是代表性案例。研究人员整合肾功能、蛋白尿、供者特异性抗体以及组织学损伤等多个维度的信息建立预测模型，从而预测长期移植物存活。该模型不仅在不同人群中获得验证，而且获得监管认可，说明经过标准化构建和充分外部验证的多变量预测模型可以由单纯的“预测工具”进一步转变为真正能够用于临床试验的终点。

类似思路已经扩展到肿瘤和神经疾病。在特定肿瘤类型中，无进展生存期和客观缓解率可以作为总生存期的替代指标；在复发缓解型多发性硬化中，年复发率能够比长期残疾进展更早提供疗效信号。不过，这些案例也说明，替代终点的价值不是来自“预测准确”本身，而来自它是否能够证明治疗对替代终点产生的作用可以预测治疗对最终临床结局产生的作用。

研究人员进一步将替代终点的思想延伸到“替代患者”。当模型能够在治疗开始后的较短时间内预测患者长期轨迹时，就可以形成某种意义上的患者数字孪生。不过，数字孪生并不是一种单一技术。机制型数字孪生主要依据物理或生理机制构建患者特异性模拟，更适合治疗规划和计算机模拟实验；数据驱动型数字孪生从大型队列学习个体疾病轨迹，更适合预后预测和终点推演；混合型数字孪生则尝试将机制知识与数据学习结合起来。

心脏数字孪生展示了这一技术的临床潜力。患者的心脏影像可以被转化为个体化虚拟心脏，并通过生物物理模型模拟电生理活动，从而预测室性心动过速回路并指导消融靶点。相关前瞻性研究已经显示其用于个体化治疗规划的可行性。不过，这类系统仍受到计算资源、影像质量和模型假设的限制，因此必须经过前瞻性临床验证才能广泛应用。

患者招募是临床试验延期的重要原因之一。传统方法需要研究人员人工阅读病历并逐项核对复杂的入排标准，效率较低。大语言模型使自动化患者—试验匹配成为可能：系统首先检索潜在试验，再针对每项资格标准判断患者是否符合条件，最后对候选试验进行排序。已有研究显示，这类系统能够达到接近专家的患者资格判断能力，并明显减少筛选时间。

但大语言模型也可能产生虚构的入组条件，并且性能容易受到临床记录质量、语言和非标准化文档的影响。因此，它更适合作为预筛选和研究协调人员的辅助系统，而不能成为缺乏人工复核的最终入组决策者。

深度表型队列还能够构建外部匹配对照组。研究人员可以根据临床、生物学、免疫学、组织学和影像特征，为接受试验治疗的患者寻找历史队列中高度相似的患者，并利用这些患者已有的长期结局形成外部对照。这在传统标准治疗对照组难以建立、样本不足或者存在伦理限制时具有吸引力。

然而，匹配只能处理已经观察到的变量，无法自动消除未知混杂因素。因此，研究人员必须明确可交换性假设、严格对齐时间起点、避免时间偏倚，并针对未测量混杂因素开展敏感性分析。换言之，人工智能可以提高外部对照构建能力，但不能取消因果推断和临床试验设计的基本要求。

在上述技术基础上，研究人员提出统一的人工智能临床试验工程框架。其关键思想并不是重新发明临床试验，而是在传统工作流的关键节点加入经过验证的计算工具。首先建立并标准化多模态数据库，用于开发替代终点、数字孪生和智能体；随后围绕研究问题选择合适工具；进入试验后，人工智能参与患者匹配、外部对照构建、预后预测、数据采集和质量监测；最终利用这些信息更快形成基于证据的“继续/终止”决策。

图1｜人工智能赋能的临床试验工程框架。 

在这一框架中，大语言模型和能够调用工具的智能体被视为潜在的“编排层”。它们可以访问数据库、调用不同分析工具，并在研究人员监督下执行连续的多步骤任务。目前较成熟的应用包括患者—试验匹配、临床文本自动提取与结构化，以及辅助撰写试验方案；正在发展的应用包括实时数据质量监测、模型漂移检测和自适应试验监测；更远期的设想则是让智能体同时模拟患者招募、统计效能和终点表现，构建真实世界对照，并辅助生成完整的研究方案和统计分析计划。

研究人员同时强调，这一领域目前仍处于早期阶段。模型幻觉、模型更新后的可重复性、监管审计能力以及关键决策中的人工监督都是必须解决的问题。因此，“自主智能体管理整个临床试验”目前更多是一种发展方向，而不是已经获得充分临床验证的现实能力。

人工智能工具能否进入临床试验，核心并不取决于算法是否先进，而取决于它能否完成预先定义的具体任务。分析有效性关注模型是否准确测量其声称测量的内容；临床有效性关注结果能否在外部和多样化人群中预测真正有意义的临床结局；临床效用则要求证明使用模型之后的决策优于标准实践；最后还需要判断其是否达到特定使用场景下监管机构要求的证据门槛。

而且不同人工智能工具不能使用同一验证标准。替代终点需要证明治疗效应能够从替代指标传递到硬终点；机制型数字孪生需要验证物理模型并与临床结果进行前瞻性比较；数据驱动数字孪生必须证明跨队列泛化能力；外部对照需要严格分析未测量混杂；大语言模型则必须通过临床专家基准以及真实工作流程证明实际效率提升。

模型投入使用之后，验证也没有结束。数据来源、预处理过程、模型版本和人工智能辅助决策都需要完整记录，并持续监测模型性能漂移。这种贯穿模型生命周期的数据追踪、版本控制和审计机制，是人工智能真正进入监管级临床试验的重要基础。

人工智能赋能临床试验已经开始从概念走向实际应用。肾移植领域的长期移植物失败预测系统已经在多个试验和患者队列中得到验证；多发性硬化中的年复发率能够较早反映治疗效果，但对于进行性疾病的长期残疾仍存在局限；心脏数字孪生已经用于室性心动过速患者的个体化消融靶点预测；肝病领域则利用人工智能分析数字化肝活检，以减少病理评分的观察者差异。

这些案例揭示了一条共同路径：人工智能真正产生临床试验价值的地方，往往不是简单替代医生，而是解决一个清晰、可量化的试验瓶颈。例如缩短长期终点等待时间、降低病理读片差异、提高患者筛选效率或者利用影像产生个体化干预预测。只有当具体用途能够被清楚定义并经过验证时，算法性能才能真正转化为试验效率。

随着人工智能进入临床试验，监管重点正在从单纯评价算法准确率转向整个模型生命周期。监管框架强调风险分级、数据质量、透明度、模型适用场景和人工监督。特别是在人工智能参与患者选择、终点评估或者数字孪生辅助治疗决策时，必须明确告知受试者相关情况。训练数据缺乏代表性可能放大健康不平等，因此还需要开展偏倚审计和不同人口亚群的性能评估。

数据治理同样成为核心问题。多模态临床试验会产生远大于传统试验的数据规模，涉及临床记录、影像、组学和连续数字监测数据，因此隐私保护、网络安全、数据来源追踪以及跨机构标准化都需要纳入试验设计，而不能在算法开发完成之后再补充。

研究人员建议，在关键试验开始之前就与监管机构沟通，明确人工智能工具预测什么、适用于什么患者以及在哪个时间点使用。模型既要接受患者层面的验证，也要接受试验层面的验证，同时通过标准化模型说明、版本记录以及人工智能临床试验报告规范保证可重复性。对于影响患者权益和治疗决策的高风险环节，最终仍应保留有意义的人工监督。

人工智能赋能临床试验的核心，并不是建立一种脱离传统随机对照试验的新型证据体系，而是选择经过严格验证、适合特定任务的人工智能工具，将其部署在临床试验的不同阶段。从研究设计和患者筛选，到试验期间的数据监测、终点预测以及最终疗效判断，人工智能都有可能提高试验效率。这种模式尤其适用于长期临床终点难以快速获得、患者疾病轨迹高度异质以及传统试验成本过高的领域。不过，不同医学领域目前的发展成熟度并不一致。移植和肿瘤领域已经出现监管机构认可的替代终点，心血管领域开始推动机制型数字孪生进入前瞻性临床研究，而神经疾病中多数人工智能应用仍处于验证过程中。因此，人工智能临床试验工程目前更适合作为一个逐步实现的总体框架，而不是所有疾病领域都已经能够直接采用的成熟范式。

已有实践表明，这种模式可能显著改变临床开发对时间的依赖。例如，在肾移植研究中，传统终点可能需要多年甚至更长时间才能观察到足够数量的移植物失败事件，而经过监管认可的预测性替代终点能够利用治疗后较早获得的多维信息预测长期结局，从而更早获得具有解释价值的疗效信号。未来，随着神经系统疾病、肿瘤和心血管疾病建立类似的高质量数据基础设施和经过监管验证的疾病特异性替代终点，这种策略可能逐步扩展到更多治疗领域。

在临床试验正式启动之前，人工智能还可能进一步改变试验设计方式。研究团队可以利用历史队列、数字孪生和预测模型模拟不同的患者招募速度、样本量、统计效能以及终点表现，提前比较不同试验设计方案。在试验进行过程中，则可以建立以替代终点为基础的自适应平台，更早终止缺乏疗效希望的试验组，同时将资源集中到表现出积极信号的治疗方案。如果传统随机对照组的建立存在现实或伦理困难，还可以在严格的方法学约束下引入外部匹配对照，以减少传统对照组所需要的受试者数量。

与此同时，将生物标志物、疾病机制、治疗干预与最终临床结局联系起来的机制图谱，有望帮助研究人员更加合理地选择终点和划分患者亚群。未来的临床试验不再只是按照年龄、疾病分期或传统病理类型对患者进行简单分类，而可能结合临床数据、影像、组织病理、基因表达以及其他组学信息，识别具有不同疾病机制和治疗响应特征的患者群体。在这一过程中，人工智能的作用不是单纯寻找统计相关性，而是将复杂的多模态证据转化为能够用于患者富集、风险分层和终点设计的具体规则。

这种变化也意味着，未来临床试验的透明度要求需要同步提高。人工智能模型的训练数据、版本变化、性能漂移、不确定性和潜在偏倚都应当被系统记录。研究人员提出，可以结合传统临床试验报告规范及人工智能扩展规范，同时提供模型说明、版本信息以及偏倚和不确定性审计，使人工智能辅助试验产生的结果具有更好的可重复性和可解释性。

目前这一领域正在沿着几个方向快速发展。首先，大语言模型正在从单纯的信息提取和患者匹配工具，逐渐发展为能够执行多个连续任务的智能体。例如，它们未来可能辅助预测临床试验结局、比较不同试验设计并协调数据分析流程。其次，数字孪生正在由单一器官或单一疾病轨迹模拟进一步发展为更加完整的患者数字模型。在肿瘤研究中，研究人员正在探索覆盖多种癌症的数字孪生体系；在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，多模态认知数字孪生则尝试综合不同数据预测患者未来的认知下降轨迹。与此同时，基于患者预后预测进行协变量调整的方法也在继续发展，其目标是在不削弱证据可靠性的前提下提高临床试验统计效能。

不过，人工智能能够多大程度上缩短临床开发周期，最终取决于这些工具能否通过针对具体用途的验证。一个在回顾性数据上具有很高预测准确率的模型，并不意味着它可以直接用于改变患者入组、替代临床终点或者决定是否终止一个试验。应用场景越接近关键临床决策，对外部验证、前瞻性验证、可解释性、数据治理和监管审查的要求就越高。特别是大语言模型和智能体系统，其输出具有一定的不确定性，而且模型可能随着更新发生行为变化，因此不能简单沿用传统静态预测模型的验证方式。

更重要的是，人工智能赋能临床试验的最终目标并不是减少人的作用。相反，研究人员设想的是一种人工智能与研究人员共同参与的循环：机器负责整合超出人工处理能力的大规模多模态数据、模拟大量可能的试验方案、发现异常模式并提供预测，而临床医生、统计学家和试验研究人员负责解释这些信息、判断其临床合理性并承担关键决策责任。人工智能由此成为扩展研究人员预见能力和信息处理能力的工具，而不是临床证据判断的最终主体。

如果未来能够同时建立严格的数据治理体系、针对具体用途的模型验证标准、持续的监管合作以及有效的人工监督，那么人工智能赋能临床试验有望从少数示范性应用逐渐发展为更加普遍的临床开发模式。它可能使临床试验更早识别真正有效的治疗，更快淘汰缺乏疗效或存在安全风险的候选方案，并在提高试验效率的同时维持甚至提升证据质量。研究人员最终设想的不是“AI取代临床试验”，而是通过人工智能与人类专业知识的协作，形成更快速、更公平、更可靠的治疗评价体系。

这篇综述提出的关键观点，是将人工智能从临床试验中的单点工具提升为贯穿整个试验生命周期的“工程化能力”。传统临床试验真正需要解决的问题，并不是缺少更多复杂算法，而是如何缩短漫长的终点观察时间、提高患者招募效率、降低数据测量噪声、更加合理地利用历史患者信息，并尽早判断一种治疗是否值得继续开发。

围绕这些问题，研究人员将替代终点、数字孪生、大语言模型患者匹配、外部匹配对照和智能体人工智能整合到同一个框架中。其中，经过验证的替代终点使长期临床结局能够被更早预测；数字孪生将患者数据转化为个体化疾病轨迹或机制模拟；大语言模型降低复杂入排标准带来的人工筛选负担；外部匹配对照帮助研究人员利用高质量真实世界队列；智能体系统则可能进一步承担数据收集、质量控制和多步骤试验任务的协调工作。

但这些技术共同受到一个基本原则约束，即人工智能工具必须针对其具体用途进行验证。预测疾病结局、替代临床终点、筛选患者以及影响治疗决策属于完全不同的使用场景，需要不同等级的证据。尤其当人工智能开始影响关键试验决策时，算法准确率本身远远不够，还必须证明其外部泛化能力、临床效用、公平性、可审计性以及监管适用性。

因此，人工智能赋能临床试验真正具有变革意义的地方，并不是让人工智能“自动完成临床试验”，而是重新组织临床试验中数据—预测—设计—执行—决策之间的关系。通过将经过验证的计算工具嵌入这些环节，临床试验有可能从一个主要依赖长期观察获得结果的流程，逐渐转变为能够利用多模态数据持续预测、模拟、校正和优化的动态系统，同时继续以随机对照证据、患者安全和人工监督作为核心基础。这也构成了研究人员所提出的“人工智能赋能临床试验工程”最重要的思想。

Raynaud, M., Trayanova, N., Mannon, R.B. et al. AI-enabled clinical trials. Nat Rev Bioeng (2026). 

https://doi.org/10.1038/s44222-026-00487-7