2026诺贝尔生理学或医学奖授予光遗传学：用光控制神经元

瑞典卡罗琳医学院诺贝尔大会宣布，将今年的奖项授予 Karl Deisseroth、Peter Hegemann和Georg Nagel，以表彰他们“在光控离子通道和光遗传学方面的发现”。三位科学家将共同分享1200万瑞典克朗奖金。

如果要用一句话概括这项工作的意义，那就是：人类第一次拥有了一套能够在活体内、以毫秒级时间精度，选择性打开或关闭特定神经元的工具。而这一切的起点，并不是大脑，而是一种会“追光”的绿藻。

从一条光控离子通道开始

神经元本质上是一种高度依赖膜电位变化的细胞。

钠、钾、氯等离子跨膜流动，会改变膜电位，从而决定一个神经元究竟是产生动作电位，还是保持沉默。因此，如果能够精确控制某一类神经元膜上的离子通道，理论上也就获得了控制神经活动的“开关”。

问题在于，传统方法一直很难做到这一点。

电刺激速度很快，却很难区分不同类型的细胞；药物可以具有一定选择性，但扩散慢、时间分辨率有限，也无法像开关一样瞬间开启和关闭。

真正的突破来自微生物视紫红质（microbial rhodopsins）。

Peter Hegemann长期研究绿藻如何感知光线。2002年，Georg Nagel、Peter Hegemann等人在《Science》报道了Channelrhodopsin-1，ChR1，证明这是一种可以直接被光打开的离子通道。次年，Nagel等进一步解析了Channelrhodopsin-2，ChR2：受到光照后，ChR2能够快速开放，让阳离子跨越细胞膜。

这意味着，一个此前只用于帮助微生物感光的蛋白，实际上可以被改造成一个由光操纵的生物电开关。

但发现这个开关，与真正利用它控制大脑，中间还有关键的一步。

2005年，神经元第一次真正被“光控制”

2005年，Karl Deisseroth团队发表了一篇后来成为光遗传学奠基性工作的论文。

Edward Boyden、Feng Zhang、Georg Nagel、Ernst Bamberg和Karl Deisseroth等人将ChR2导入哺乳动物神经元。

随后，一束蓝光照下去。ChR2打开，阳离子进入细胞，膜发生去极化，神经元产生动作电位。

更重要的是，这种控制可以达到毫秒级时间精度。也就是说，研究者第一次可以像操作电路开关一样，通过光脉冲决定某群特定神经元什么时候放电。

这也是光遗传学真正改变神经科学的地方。

此后，Deisseroth及其合作者不断扩展整个技术体系：改造不同波长、不同动力学和不同离子选择性的opsin，发展病毒递送和细胞特异性表达方法，同时建立能够把光传入活体深部脑区的光纤系统。

原本只能“观察神经活动”的神经科学，由此开始进入直接操纵神经回路、验证因果关系的时代。

为什么光遗传学改变了神经科学？

区别可以用一个非常简单的问题理解：

过去，研究人员看到动物恐惧时某群神经元活跃，只能说：“这些神经元的活动与恐惧有关。”

有了光遗传学之后，可以进一步主动打开这群神经元，看动物是否出现恐惧行为；或者将它们关闭，看恐惧反应是否消失。

于是研究问题从：“它们有没有一起发生？”变成：“这个神经回路是不是造成了这个行为？”这就是相关性和因果性的差别。

过去二十年，光遗传学已经被大量用于研究学习与记忆、奖赏、成瘾、睡眠、焦虑、抑郁以及运动控制等复杂神经过程，并逐渐成为系统神经科学最重要的工具之一。Nature Methods在2010年就将光遗传学评为“年度技术”。

图注：靶向兴奋（如蓝光激活的通道视紫红质）或抑制（如黄光激活的盐红质），在保持高时间（动作电位尺度）精度的同时，赋予电极无法实现的细胞特异性甚至投射特异性。（来源：Nature Methods )

从科研工具到治疗技术

对于医药行业来说，今年诺奖更值得关注的，是光遗传学已经开始从“研究工具”走向临床。其中进展最快的方向之一，是视网膜退行性疾病。

视网膜色素变性患者后期大量感光细胞死亡，但部分视网膜神经元仍然存活。一个非常直接的治疗思路，就是通过基因递送，把光敏蛋白重新导入这些存活的细胞，使原本不负责感光的细胞获得新的光响应能力。

今年发表的一项UGX-201探索性临床研究中，研究人员利用AAV载体向视网膜神经节细胞递送工程化opsin，在晚期非综合征型视网膜色素变性患者中观察到了初步的安全性以及视觉功能改善信号。

另一项针对AGN-151597的Ⅰ/Ⅱa期研究，则直接利用编码ChR2的载体探索晚期视网膜色素变性的治疗可能。

这些研究距离成熟治疗仍有相当距离：光线如何进入组织、opsin如何精准递送、免疫原性、长期表达以及神经回路能否正确解释新的光信号，都是需要继续解决的问题。

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