Nat. Commun.｜17种AI药物生成模型系统评测

2026年10月1日，同济大学、中国科学院上海药物研究所、上海科技大学、临港实验室的研究团队在《Nature Communications》发表题为“Evaluating generative models for structure-based drug discovery from de novo design to lead optimization”的论文。

研究构建了面向结构基础药物发现的综合评测基准MolGenBench，在120个蛋白质靶点和600个化合物系列上，系统评估了17种代表性分子生成方法，覆盖从头分子设计与苗头化合物到先导化合物优化（Hit-to-Lead，H2L）两个关键阶段。结果显示，现有模型虽然能够生成具有合理化学性质的分子，部分方法在三维构象预测方面也取得进展，但在真实活性分子发现、靶点特异性识别及未知靶点泛化方面仍存在明显不足。相比完全从头设计，结合蛋白质口袋信息和已知分子片段的先导优化表现出更强的实际应用潜力。

近年来，自回归模型、扩散模型、贝叶斯流网络（BFN）以及基于语言模型的方法不断涌现，在分子有效性、多样性和三维构象生成方面取得进展。然而，能够生成结构合理的分子，并不意味着能够产生具有真实生物活性的候选药物。现有评测体系存在多方面不足。首先，部分基准测试依赖有限的蛋白质靶点和参考配体，难以反映真实活性化学空间的复杂性。其次，模型评价高度依赖QED、合成可及性评分和分子对接评分等计算指标，这些指标可能受到原子数量等因素影响，无法直接代表实验活性。再次，现有研究大多关注从头分子生成，对实际药物研发中重要的先导化合物优化缺乏系统比较。为此，研究建立MolGenBench，通过更丰富的真实活性分子数据和多维度评价指标，评估生成模型能否利用靶点结构信息，有效探索具有生物活性的化学空间。

大部分模型能够生成具有一定类药性和结构多样性的分子，但不同方法之间存在明显差异。从头设计模型中，PocketFlow的化学有效性达到100%，MolCraft达到96.4%，而FLAG和SurfGen分别仅为13.6%和37.0%。经过大规模分子预训练的方法通常具有更好的化学有效性，但可能牺牲生成多样性。研究使用工业界常用的化学过滤规则，进一步检查不稳定、高反应性及其他高风险结构。约70%的参考活性分子能够通过全部过滤条件，而17种方法中只有TamGen和PGMG的通过率超过50%，多数方法低于40%。在骨架层面，TamGen生成的分子存在超过84%的重复骨架。相比之下，扩散模型及MolCraft表现出更好的骨架多样性。

研究利用PoseBusters检验生成分子的化学结构、键长、键角、芳香环平面性以及蛋白质–配体间的空间冲突。MolCraft在从头设计模型中表现较好，化学有效性为96.4%，综合PoseBusters通过率为78.3%。相比之下，PocketFlow虽然具有100%的化学有效性，但其综合构象检查通过率仅为44.9%。研究还将模型直接生成的构象与AutoDock Vina重新对接的结果进行比较。以均方根偏差（RMSD）小于2 Å为标准，从头设计模型中表现较好的SurfGen和MolCraft，其符合比例分别只有22.9%和22.2%。H2L方法中，DiffDec和Delete的对应比例分别为21.8%和19.8%。部分模型在减少蛋白质–配体空间冲突方面优于Vina产生的参考构象，表明生成式方法在特定三维建模指标上具有潜力。不过，Vina对接构象并不等同于实验测定的真实结合构象，因此这些比较主要反映与传统对接流程的一致性，不能直接证明结合模式预测准确。

研究还评估了生成分子数量对活性分子发现能力的影响，采样规模从每个靶点或化合物系列1个分子增加至100,000个分子。随着采样量增加，能够重新发现的活性分子及骨架绝对数量通常有所提高，但增长效率逐渐下降。这意味着单纯扩大分子生成规模，虽然可能找到更多已知活性结构，却无法从根本上改善模型对活性分子的富集能力。如果缺少可靠的蛋白质–配体相互作用预测与候选分子排序方法，大规模生成将带来更多需要合成、筛选和实验验证的候选结构，未必能够提高实际药物发现效率。

与完全从头生成相比，H2L优化可以利用已有活性分子骨架、片段及蛋白质口袋信息，在相对明确的化学空间内进行搜索。研究发现，基于片段的H2L方法通常比仅利用配体形状或药效团特征的方法具有更高的活性分子恢复能力和命中效率。其中，Delete在部分活性恢复评价中表现突出，DiffDec在活性发现效率方面具有优势。扩散模型DiffSBDD的两个版本也表现出竞争力。研究进一步引入平均归一化亲和力（MNA）等指标，评估H2L模型对活性化合物的优化效果。结果显示，模型表现与训练数据来源和所引入的领域知识密切相关。利用晶体结构数据训练的模型通常能够生成更合理的结合构象，而包含药效团、电荷分布等先验信息的方法有助于提升优化表现。仅依赖分子形状信息的ShapeMol在活性分子恢复方面表现较弱。总体而言，H2L在目标活性分子发现和已知活性化学空间探索方面表现出更直接的应用价值，但由于初始骨架限制，其骨架创新能力可能弱于部分从头生成方法。