AI+生物博士论文 | UC Berkeley 2026 | 推断扰动对基因调控和疾病的影响

生物系统的研究通常通过引入扰动并观察其响应来进行。然而，我们目前大规模进行定向扰动的实验能力有限，即使可行，所得数据也往往是高维且噪声较大的。本论文评估并开发了机器学习方法，旨在预测扰动效应或解码复杂的扰动读数，重点关注两种关键类型的扰动：基因变异和疫苗接种。

首先，我们研究了预测非编码变异对基因表达影响的序列-功能模型。这些模型从未在扰动数据上进行训练，但其目标是准确预测变异效应。我们发现，这些模型对变异效应的预测存在很大的不确定性，尤其是那些导致个体间表达差异的变异。利用自然发生的人类遗传变异数据对这些模型进行微调可以缓解这种不确定性，但并不能完全消除。

其次，我们采用一个全新的、全面的、以临床为导向的基准，评估了领先的错义变异效应预测工具——这些计算工具能够预测蛋白质中单核苷酸变化如何影响人类健康。虽然许多预测工具表现出良好的整体性能，但它们在不同情境下的能力差异显著，我们认为这是由于其观测训练数据存在偏差所致。

最后，我们通过构建接种六种不同疫苗的供体单细胞图谱，揭示了疫苗如何重塑传统上被认为不受免疫接种影响的先天免疫系统。我们的计算分析表明，经典单核细胞发生了持续的表观遗传重编程，发现了五种经典单核细胞亚型，并将疫苗诱导的特定亚型丰度变化与不同的分子通路和功能结果联系起来。总之，这些研究表明机器学习如何帮助预测和理解复杂生物扰动的影响。