【论文标题】Single-sequence protein structure prediction using language models from deep learning

【作者团队】 Ratul Chowdhury, Nazim Bouatta,  Surojit Biswas, Charlotte Rochereau, George M Church, Peter Karl Sorger, Mohammed N AlQuraishi

【发表时间】2021/08/04

【机 构】哈佛大学医学院、哥大

【论文链接】https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.08.02.454840v1.full.pdf

【推荐理由】单序列蛋白质结构预测与AlphaFold2和RoseTTAFold的比较

AlphaFold2和相关系统使用深度学习，从多重序列比对（MSA）中编码的共进化关系中预测蛋白质结构。尽管最近准确率大幅提高，但仍有三个挑战，预测无法生成MSA的孤儿和快速进化的蛋白质，快速探索设计的结构，以及了解溶液中自发多肽折叠的规则。在这里，我们报告了一个端到端的可微的递归几何网络（RGN），它能够在不使用MSA的情况下从单个蛋白质序列预测蛋白质结构。这个深度学习系统有两个新的元素：一个是蛋白质语言模型AminoBERT，它使用Transformer从数以百万计的未比对的蛋白质中学习潜在的结构信息；另一个是几何模块，它紧凑地表示Cα骨架几何。RGN2在孤儿蛋白上的表现优于AlphaFold2和RoseTTAFold（以及trRosetta），并在设计序列上具有竞争力，同时在计算时间上实现了高达10万倍的减少。这些发现证明了蛋白质语言模型相对于MSA在结构预测方面的实际和理论优势。

上图展示了RGN2的框架和工作流。RGN2结合了基于Transformer的蛋白质语言模型（AminoBERT）和循环几何网络，利用Frenet-Serret框架来生成蛋白质的骨架结构，随后使用Rosetta能量函数进行侧链原子的放置和氢键网络的细化。

A图：RGN2（紫色）、AF2（绿色）和RF（粉色）在196个缺乏已知同源物的孤儿蛋白中的性能指标。RGN2图中的离群值对应于短靶点，其中几个预测不佳的残基大大降低了GDT_TS。

B图：使用dRMSD和GDT_TS作为指标，显示了196个孤儿蛋白的RGN2和AF2/RF之间预测准确性的差异。RF对40个目标未能收敛，没有产生预测结果。左上角的点对应于ΔdRMSD为负、ΔGDT_TS为正的目标，即RGN2在这两个指标上都优于竞争对手的方法。在右下角象限反之亦然。其他两个象限（白色）表示在两个指标不一致的情况下没有明显的赢家。

上图展示了三种方法，RGN2（紫色）、AF2（绿色）和RF（粉色）在35个没有已知同源物的新设计蛋白质中的性能指标，以及使用dRMSD和GDT_TS作为指标，显示了这35个蛋白质的RGN2和AF2/RF之间的预测准确性差异。我们发现，RGN2分别在17%、26%和45%的情况下在两个指标上都优于AF2、RF和trRosetta，但在49%、54%和7%的情况下在两个指标上表现不佳。

A图：堆积的柱状图显示了35个新蛋白质中二级结构的相对比例，高度表示蛋白质的长度，AF2在具有高β-片层含量的蛋白质上表现优于RGN2。

B图：α螺旋靶点6TJ1没有弯曲，但AF2预测了一个虚假的弯曲，而RGN2的预测则更接近实验结构。

C图：6D0T，一个由无序环连接的 hour-glass 形状β-barrel的组合，被AF2预测的更好。

上图展示了RGN2与AF2、RF和trRosetta在231个目标上的预测时间比较，这些靶点包括了孤儿和de novo的蛋白质数据集。RGN2的预测是分批进行的，最大允许的批次大小为128个目标。由于没有一个目标有已知的同源蛋白，所以没有使用trRosetta MSA生成步骤。

  • 结论

本文的结论是，RGN2可以为蛋白质空间的新区域学习序列结构关系，但从单一序列预测β片仍然是一个挑战。相对于AF2而言，RGN2在non-trivial的新蛋白质上的优异表现也表明，这两种方法可能是互补的，混合模型的表现可能优于单独的一种。

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