Generative Active Learning for the Search of Small-molecule Protein Binders

尽管近年来机器学习在科学发现方面取得了实质性进展，但针对具有特定性质的小分子的全新设计仍然是一个重大挑战。我们介绍了LambdaZero，这是一种生成式主动学习方法，用于搜索可合成分子。LambdaZero由深度强化学习驱动，学习搜索大量分子空间，以发现具有所需性质的候选分子。我们将LambdaZero与分子对接相结合，设计了新的小分子，这些小分子能够抑制可溶性环氧水解酶2 (sEH) 的酶活性，同时对合成性和药物样性进行了约束。LambdaZero在昂贵的分子对接预测次数方面提供了指数级加速，而LambdaZero全新设计的分子达到了需要筛选一千亿分子才能达到的对接得分。重要的是，LambdaZero发现了可合成、药物样式的sEH抑制剂的新型骨架。在体外实验验证中，我们合成了一系列基于喹唑啉的骨架的配体，领先的抑制剂N-(4,6-二(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(UM0152893)显示出亚微米级别的对sEH的酶抑制作用。

LambdaZero试图通过生成式主动学习的方法，解决小分子的de novo设计问题，即设计出具有特定性质的分子。

LambdaZero使用深度强化学习来搜索分子空间，发现具有所需属性的候选分子，并通过分子对接来设计抑制酶sEH的新型小分子。

LambdaZero提供了显著的计算速度提升，同时发现了可合成的、药物样分子的新型抑制剂骨架。实验验证表明，LambdaZero设计的分子具有抑制sEH的能力。

近期的相关研究包括使用深度学习和生成模型进行分子设计的工作，如MolGAN和JT-VAE。