MolCRAFT: Structure-Based Drug Design in Continuous Parameter Space

近年来，基于结构的药物设计（SBDD）的生成模型表现出了很大的潜力。现有的研究主要集中在如何生成具有更高结合亲和力的分子上，忽略了生成的三维姿态的可行性先决条件，导致了假阳性。我们对自回归方法和扩散应用于SBDD时的不良构象问题的关键因素进行了彻底的研究，包括模式崩溃和混合连续-离散空间。在本文中，我们介绍了MolCRAFT，这是第一个在连续参数空间中运行的SBDD模型，以及一种新颖的降噪采样策略。实证结果表明，我们的模型在结合亲和力方面始终表现出优异的性能，并具有更稳定的三维结构，证明了我们准确建模原子间相互作用的能力。据我们所知，MolCRAFT是第一个在分子大小相当的情况下实现参考级Vina分数（-6.59 kcal/mol）的模型，比其他强基线模型高出很多（-0.84 kcal/mol）。

本论文旨在解决结构基因药物设计（SBDD）中生成分子时存在的不合理构象问题，提出一种在连续参数空间中操作的新模型MolCRAFT。

MolCRAFT是第一个在连续参数空间中操作的SBDD模型，采用了新颖的降噪采样策略，能够准确地建模原子间相互作用，从而实现更高的结合亲和力和更稳定的三维结构。

实验结果表明，MolCRAFT在结合亲和力方面表现出色，能够实现参考级别的Vina分数（-6.59 kcal/mol），并且在分子大小相当的情况下，优于其他强基线。此外，论文还介绍了自回归方法和扩散方法在SBDD中存在的问题，以及混合连续-离散空间的关键因素。

在这个领域中，最近的相关研究包括：1. 'Drug Design with Deep Generative Models'；2. 'Generative Models for Graph-Based Protein-Ligand Binding Affinity Prediction'；3. 'A Deep Learning Approach for Structure-Based Prediction of Drug-Target Interaction'。