Deep Lead Optimization: Leveraging Generative AI for Structural Modification

使用基于深度学习的分子生成来加速药物候选物的发现的想法引起了极大的关注，许多深度生成模型已经被开发用于自动药物设计，称为分子生成。一般来说，分子生成包括两种主要策略：de novo设计，从头生成新的分子结构，和引物优化，将现有分子优化为药物候选物。其中，引物优化在现实世界的药物设计中起着重要作用。例如，它可以使开发出化学上与原始药物不同但更有效的me-better药物成为可能。它还可以促进基于片段的药物设计，将亲和力较低的虚拟筛选小配体转化为一流的药物。尽管其重要性，与已经成熟的de novo生成模型相比，自动引物优化仍然未被充分探索，因为它依赖于复杂的生物和化学知识。为了弥合这一差距，我们对传统计算方法进行了系统的回顾，将这些策略组织成四个主要子任务，定义了它们的输入和输出。本回顾深入探讨了基本概念、目标、传统CADD技术和最近在AIDD中的进展。此外，我们引入了一个基于约束子图生成的统一视角，以协调de novo设计和引物优化的方法。通过这个视角，de novo设计可以纳入引物优化的策略来解决生成难以合成的分子的挑战；反过来，引物优化可以从de novo设计的创新中受益，将其视为在某些亚结构条件下生成分子的任务。

本文旨在探索自动化药物设计中的一项重要任务——优化已有分子，以生成更优的药物候选物。尽管这一任务对于药物设计至关重要，但与生成全新分子的 de novo 设计相比，自动化药物优化仍然相对较少被研究，因为其依赖于复杂的生物和化学知识。

本文提出了一种基于约束子图生成的统一视角，以协调 de novo 设计和药物优化的方法论。通过这种方法，de novo 设计可以吸收药物优化的策略，以解决生成难以合成的分子的挑战；反之，药物优化可以从 de novo 设计的创新中受益，将其作为在特定亚结构条件下生成分子的任务。

本文对传统计算方法进行了系统回顾，将这些策略分为四个主要子任务，并介绍了 CADD 技术的基本概念、目标、常规技术和最新进展。此外，本文还介绍了一种基于约束子图生成的统一视角，以协调 de novo 设计和药物优化的方法论。

近期在这个领域中，还有一些相关的研究被进行。例如，题为“Deep Learning for Drug Design: an Artificial Intelligence Paradigm for Drug Discovery in the Big Data Era”的论文提出了一种基于深度学习的药物设计方法，该方法能够加速药物发现过程。另外，题为“Molecule Generation Reinforcement Learning”的论文则介绍了一种基于强化学习的分子生成方法。